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Anormalidad genética como base de enfermedad neurológica rara

Por el equipo editorial de LabMedica en español
Actualizado el 05 Dec 2016

Imagen: Las neuronas motoras de Drosophila que demuestran que la expresión de la variante p.Arg534Trp, el equivalente de la mosca del gen humano, ATAD3A, causa una disminución en el número de mitocondrias (verde). Fila superior, control; Fila media, neuronas motoras con el equivalente humano, en la mosca(salvaje), del gen ATAD3; Fila inferior, neuronas motoras con la variante R534W del equivalente de la mosca del gen humano. ATAD3A. VNC, cordón nervioso ventral; las neuronas están marcadas en azul y los boutons, un área de sinapsis con otra neurona, en rojo (Fotografía cortesía de J. Lupski, H. Bellen, T. Harel y W.H. Yoon/The American Journal of Human Genetics).

Los investigadores han descubierto que el mal funcionamiento de las variantes de un gen, que codifica una proteína mitocondrial, produce un grupo de síndromes neurológicos relacionados, clasificados como enfermedades de origen desconocido. El estudio arroja nueva luz sobre las causas de estas enfermedades y abre una puerta para el desarrollo de mejores herramientas y tratamientos de diagnóstico.

El estudio, liderado por investigadores de la Facultad de Medicina Baylor (Houston, TX, EUA), ha demostrado que este grupo de síndromes puede ser el resultado de variaciones en el gen ATAD3A que codifica para la familia de ATPasas con el dominio AAA, que contiene la proteína 3A (ATAD3A), una proteína de la membrana mitocondrial codificada en el núcleo, implicada en la dinámica mitocondrial, la organización de nucleoides, la traducción de proteínas, el crecimiento celular y el metabolismo del colesterol.

“A través de esfuerzos colaborativos con otros equipos, identificamos un grupo de 5 individuos, no relacionados, con características neurológicas similares, de origen desconocido. Tenían en común, un retraso en el desarrollo general, bajo tono muscular y problemas visuales, neurológicos y cardíacos”, dijo la primera coautora del estudio, Tamar Harel, una investigadora de genética de Baylor mientras trabajaba en este estudio, actualmente una genetista en el Centro Médico Hadassah (Israel).

Para investigar las posibles causas genéticas, “secuenciamos los genes de cada uno de los pacientes y por un proceso de comparación y eliminación encontramos que los pacientes tenían en común la misma variante nueva en este gen, ATAD3A, pero sus padres no. Esto indicaba que se trataba de una nueva mutación que había ocurrido en los niños. Comenzamos como una “expedición de pesca”, pero luego encontramos este gen y decidimos estudiarlo adicionalmente”, dijo la Dra. Harel.

“El gen se hizo más y más interesante cuanto más trabajaba Tamar en él”, dijo el autor principal, James Lupski, profesor de Baylor, “Tamar fue capaz de encontrar que algunos pacientes tenían mutaciones en una copia del gen y que esto era suficiente para causar la enfermedad, mientras que otros pacientes tenían que tener mutaciones en ambas copias del gen para contraer la enfermedad. También encontró familias con un solo error en el gen y otros en los que la enfermedad se asoció con una variante en el número de copias genómicas”.

Sin embargo, los estudios en humanos sólo revelaron que las nuevas variantes ATAD3A estaban asociadas con síndromes neurológicos, no que los causaran. Los científicos comenzaron una colaboración con el coautor, Hugo Bellen, profesor del Instituto Médico Howard Hughes en Baylor, para combinar los estudios en seres humanos con estudios en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster como modelo experimental para ayudar a determinar los efectos de las variantes genéticas.

El primer autor Wan Hee Yoon, investigador postdoctoral en el laboratorio de Bellen, desarrolló un modelo de enfermedad ATAD3A en D. melanogaster: “Pude lograr la expresión de la proteína normal de tipo salvaje en las neuronas motoras y los músculos de un grupo de moscas y la proteína que porta la variante del gen en los mismos tejidos en otras moscas. Hemos encontrado que la expresión de la proteína variante causó una disminución dramática en el número de mitocondrias, así como un aumento en la mitofagia”, dijo el Dr. Yoon.

Además de generar energía como ATP, las mitocondrias también son esenciales para el metabolismo celular, ya que generan los ladrillos necesarios para sintetizar las proteínas y lípidos. “La célula tiene una manera de mantener sana su mitocondria. Una forma es la fusión y la fisión que permite que las células regeneren mitocondrias desgastadas o eliminen aquellas que no son funcionales digiriéndolas y reutilizando sus componentes, un proceso llamado mitofagia”, dijo el Dr. Yoon. “La mitofagia es un proceso crítico no sólo en las enfermedades neurológicas, sino también en otras enfermedades como el cáncer y otras enfermedades metabólicas”.

Los científicos también examinaron los fibroblastos de los pacientes. Cuando se compararon las mitocondrias en el control versus en los fibroblastos enfermos, encontraron que los fibroblastos enfermos estaban dentro de las vesículas digestivas, reflejando mitofagia. La mitofagia en los fibroblastos de los pacientes con variantes ATAD3A fue significativamente mayor, que en los fibroblastos de control.

“Los datos colectivos indican que las mutaciones en ATAD3A pueden causar un fenotipo aberrante en las mitocondrias y que las moscas están realmente enfermas”, dijo el Dr. Yoon. La combinación de los resultados de los estudios con humanos y con los de la mosca aumenta la confianza de que los síndromes neurológicos observados en los pacientes del estudio, pueden atribuirse al menos en parte a las variantes de ATAD3A que no funcionan correctamente.

El estudio, por Harel T, Yoon WH, et al, fue publicado, en línea, antes de impresión, el 15 de septiembre de 2016, en la revista American Journal of Human Genetics.

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Baylor College of Medicine