Biomarcador predice la respuesta de pacientes con cáncer pancreático a la inmunoterapia con CD40

El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es el tipo más común de cáncer de páncreas y actualmente la tercera causa principal de muerte por cáncer en los EUA. A pesar de que solo representa alrededor del 3% de los casos nuevos de cáncer, es responsable de más del 7% de todas las muertes por cáncer y solo el 10% de los pacientes sobreviven cinco años con la enfermedad.

El propósito de los agonistas de CD40 es ayudar a acelerar y facilitar el sistema inmunológico activando las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, para “cebar” las células T y mejorar la actividad antitumoral de los macrófagos. Sin embargo, los enfoques de combinación de agonistas de CD40 solo reducen los tumores en un poco más de la mitad de los pacientes, según han demostrado estudios anteriores.

Los especialistas en hematología y oncología del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania (Filadelfia, PA, EUA), analizaron muestras de sangre de 22 pacientes con PDAC para conocer los mecanismos inmunológicos en curso después del tratamiento con quimioinmunoterapia. Los datos clínicos, incluidos los datos demográficos y las características, y las pruebas de laboratorio clínico se extrajeron de la historia clínica electrónica. Los análisis de sangre se basaron en análisis de laboratorio de química clínica y hematología. Los pacientes se definieron como no inflamados (NLRlow) o sistémicamente inflamados (NLRhigh) según la proporción de neutrófilos-linfocitos (NLR) antes del tratamiento con un punto de corte mayor o menor de 3:1.

El plasma se recogió y se almacenó a -80°C hasta el análisis. Los niveles de citoquinas (IL-2, IL4, IL-5, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFNγ, TNF) y los niveles de amiloide A en suero (SAA) se determinaron utilizando kits de análisis de inmunoabsorción ligados a enzimas. Los niveles de proteína C reactiva (PCR) se determinaron mediante el ensayo Cobas c311 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, EUA). Las células mononucleares de sangre periférica criopreservadas (PBMC) se descongelaron y se contaron con un analizador contador Z2 Coulter (Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Se aislaron células CD14+ mediante selección positiva con microperlas CD14 humanas. El panel de anticuerpos de citometría de masas, la coloración y la adquisición de datos se hizo con un citómetro de masas, Helios (Fluidigm, South San Francisco, CA, EUA).

El equipo observó un agotamiento de las células B, monocitos y células dendríticas, así como la activación de las células T CD4 + durante ocho días en la mayoría de los pacientes. Sorprendentemente, una mirada más cercana no reveló evidencia consistente de activación de células CD8+ ni asociación entre la activación de nuevas células T y los resultados. Estos hallazgos desafían los estudios preclínicos que han sugerido que la activación de las células T, provocada por los agonistas de CD40, se asociaría con los resultados.

Más bien, los resultados de supervivencia general se asociaron con una característica medible en la sangre de los pacientes que se encontró antes del tratamiento: la inflamación sistémica. La inflamación sistémica se caracteriza por la presencia aumentada de neutrófilos, citoquinas inflamatorias (incluidas IL-6 e IL-8) y reactantes de fase aguda en la sangre periférica, y es un síntoma conocido del cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer. Los pacientes con inflamación sistémica antes del tratamiento con un agonista de CD40 y gemcitabina, tuvieron una mediana de supervivencia general de 5,8 meses frente a 12,3 meses para los pacientes sin inflamación desde el inicio del tratamiento.

Gregory L. Beatty, MD, PhD, profesor asociado de Hematología-Oncología y autor principal del estudio dijo: “Estos últimos hallazgos respaldan el hecho de que la inflamación parece colocar al sistema inmunológico en desventaja y al hacerlo, impide la capacidad de las terapias inmunes de funcionar”. El estudio fue publicado el 26 de enero de 2021 en la revista JCI Insight.

Enlace relacionado:
Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania
Beckman Coulter
Fluidigm