Ciertos ectodominios en el líquido cefalorraquídeo son biomarcadores diagnósticos del autismo

Los niveles anormalmente bajos de un biomarcador proteico, que se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo (LCR), tienen el potencial de ser la base para el diagnóstico de autismo y trastornos neurológicos relacionados.

Las mutaciones en el gen similar a la proteína 2 asociada a la contactina (CNTNAP2) han sido relacionados con el autismo combinado con la epilepsia. El autismo, que tiene un componente altamente genético, afecta a alrededor del 17 % de los niños en los Estados Unidos, y entre el 30 % y el 50 % de estos niños también tienen epilepsia. El gen CNTNAP2 abarca casi el 1,6 % del cromosoma siete y es uno de los genes más grandes del genoma humano. Se ha asociado con el trastorno del espectro autista, pero representa muy pocos casos.

Investigadores de la Universidad de Northwestern (Chicago, Illinois, EUA), informaron recientemente que el ectodominio (la parte de la proteína que se extiende más allá de la membrana celular) de CNTNAP2 (CNTNAP2-ecto) era un factor de riesgo importante para el trastorno del neurodesarrollo (NDD). Como tal, se determinó que CNTNAP2-ecto era un componente importante de la población de proteínas cerebrales que se descartan en el LCR, también conocido como descartoma neuronal.

En ocasiones, las proteínas transmembrana experimentan desprendimiento de ectodominio tras la escisión proteolítica, pero solo se han estudiado unos pocos casos de este tipo. Usando enfoques proteómicos globales imparciales, los investigadores descubrieron que una gran cantidad de proteínas de la membrana neuronal sufren desprendimiento de ectodominio. Este “descartoma” era detectable en el líquido cefalorraquídeo y estaba enriquecido en proteínas sinápticas y factores de riesgo de enfermedades. Inesperadamente, se descubrió que dichos ectodominios tenían funciones biológicas novedosas en la regulación de las propiedades a nivel celular y de red de los circuitos cerebrales.

En el estudio actual, los investigadores encontraron que los niveles de CNTNAP2-ecto se redujeron en el líquido cefalorraquídeo de las personas con trastorno del espectro autista. Mediante espectrometría de masas, los investigadores identificaron las bombas de extrusión de Ca2+ ATPasa (PMCA) de membrana plasmática como nuevos socios de unión de CNTNAP2-ecto. CNTNAP2-ecto mejoró la actividad de PMCA2 y regula la dinámica de la red neuronal de manera dependiente de PMCA2.

“Podemos reemplazar CNTNAP2”, dijo el autor principal, el Dr. Peter Penzes, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad Northwestern. “Podemos hacerlo en un tubo de ensayo y deberíamos poder inyectarlo en el líquido cefalorraquídeo de los niños, para que vuelva a su cerebro”.

El estudio se publicó en la edición en línea del 17 de diciembre de 2021 de la revista Neuron.

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Northwestern University