La secuenciación en la tuberculosis podría remplazar las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos

La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa más mortal en todo el mundo, causando 1,6 millones de muertes en 2017. La resistencia a los medicamentos es un problema particularmente desafiante y creciente: dado que en 2017, se estimó que 558.000 nuevos casos de TB eran resistentes a la rifampicina, el medicamento de primera línea más efectivo, poco más de la mitad de los pacientes con TB multirresistente son tratados con éxito.

Una ventaja de usar la secuenciación es que las pruebas de susceptibilidad y de resistencia se pueden realizar en un ensayo. Actualmente, las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos se realizan utilizando métodos basados en cultivos, que pueden demorarse mucho. Aunque se han desarrollado pruebas rápidas de resistencia a los medicamentos basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), no son lo mismo si no se identifica una mutación de resistencia y, por lo tanto, no se puede inferir la susceptibilidad de los medicamentos.

Un gran consorcio de científicos que trabajan con los del Departamento de Medicina de Nuffield (Universidad de Oxford, Reino Unido) obtuvieron secuencias de todo el genoma y los fenotipos asociados de resistencia o susceptibilidad a los medicamentos de primera línea contra la tuberculosis, isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, para aislamientos de 16 países de los seis continentes. Para cada aislado, se identificaron las mutaciones asociadas con la resistencia al fármaco y la susceptibilidad al medicamento en nueve genes, y se predijeron fenotipos individuales a menos que también estuvieran presentes mutaciones de asociación desconocidas.

Los aislamientos se secuenciaron en las plataformas Illumina (Illumina, San Diego, CA, EUA). Las pruebas fenotípicas de sensibilidad a los medicamentos se realizaron localmente con el uso de un sistema MGIT 960 (Becton Dickinson, Franklin Lake, NJ, EUA), mediante cultivo en un medio adecuado o mediante observación microscópica y susceptibilidad a los medicamentos (MODS), con concentraciones críticas específicas para cada método.

Los científicos analizaron un total de 10.209 aislamientos. La mayor proporción de fenotipos se predijo para la rifampicina 9.660/10.130 (95,4%) y la más pequeña se predijo para el etambutol 8.794/9.794 (89,8%). La resistencia a la isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, se predijo correctamente con una sensibilidad del 97,1%; 97,5%; 94,6% y 91,3%, respectivamente, y la susceptibilidad a estos fármacos se predijo correctamente con el 99,0%; 98,8%; 93,6% y 96,8 % de especificidad. De los 7.516 aislamientos con perfiles fenotípicos completos de susceptibilidad a los medicamentos, 5.865 (78,0%) tenían predicciones genotípicas completas, que predijeron correctamente 5.250 perfiles (89,5%). Entre los 4,037 perfiles fenotípicos que se predijo que debían ser pansusceptibles, 3.952 (97,9%) fueron predichos correctamente.

Timothy Walker, MD, D Phil, profesor clínico y coautor del estudio, dijo: "Las pruebas moleculares para predecir la susceptibilidad a los medicamentos son potencialmente un cambio de paradigma. Los datos ya han tenido un impacto e imagino que otras agencias de salud pública también seguirán el mismo camino. Con una plataforma portátil, el objetivo de brindar terapia individualizada en la cabecera en cualquier parte del mundo se vuelve más realista. Ya no es un sueño imposible". El estudio se publicó el 26 de septiembre de 2018 en la revista The New England Journal of Medicine.

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