Biomarcador epigenómico predice resistencia a la terapia de células T con CAR en leucemia pediátrica

Los niños con leucemia linfoide aguda (LLA) cuyas células expresan un biomarcador epigenómico arraigado en los patrones de metilación del ADN pueden tener menos probabilidades de responder a la terapia de células T con CAR, dirigida a CD19.

La terapia de células T con CAR es un tipo de inmunoterapia en la que las células inmunitarias llamadas células T se extraen de un paciente, se reprograman para atacar las células cancerosas y se infunden de nuevo en el paciente para combatir el cáncer. Un objetivo común de las células T con CAR es el receptor CD19; sin embargo, las células cancerosas pueden mutar las células CD19 o suprimir su expresión para desarrollar resistencia a la terapia con CAR T. Si bien la expresión de CD19 es actualmente uno de los pocos biomarcadores de la posible respuesta a CAR T, no todos los pacientes que desarrollan resistencia pierden la expresión de CD19.

Los científicos médicos que colaboran con el Hospital Infantil de Seattle (Seattle, WA, EUA), adquirieron muestras de médula ósea, antes del tratamiento, del ensayo clínico PLAT-02. Las muestras se obtuvieron de siete pacientes que experimentaron una remisión completa después de la terapia con CAR T dirigida a CD19 y siete pacientes que no respondieron, definida por la evidencia continua de la circulación de células leucémicas 63 días después del tratamiento. El equipo realizó extensos estudios, incluida la secuenciación de todo el exoma, la secuenciación de ARN a granel, la secuenciación de lectura larga del locus CD19, las pruebas de metilación basadas en arrays, la secuenciación ATAC, la secuenciación de ARN de una sola célula y la citometría de masas CyTOF (Fluidigm, Sur de San Francisco, CA, EUA).

Los investigadores informaron que encontraron 238 regiones de aumento de la metilación del ADN en pacientes que no respondieron al tratamiento y además determinaron que los patrones de metilación previos al tratamiento eran los que se sabía que estaban desactivados por la represión del complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) en las células madre. Luego hicieron un análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes de sus datos de secuenciación ATAC y vieron una mayor accesibilidad de la cromatina en regiones que se sabe que están asociadas con la proliferación y el ciclo celular en las células madre.

El equipo también identificó una disminución de la expresión de genes implicados en la presentación y el procesamiento de antígenos, vías que son cruciales para montar una respuesta inmune, en células que no respondieron a la terapia CAR T. La disminución de la presentación de antígenos podría indicar que, incluso si las células leucémicas continúan expresando CD19, es posible que no procesen con eficacia objetivos inmunitarios adicionales.

Javed Khan, MD, autor principal del estudio, dijo: “Curiosamente, vimos subpoblaciones de células que expresaban marcadores linfoides y mieloides, lo que indica que los epigenomas de algunas leucemias que no responden pueden contener una población híbrida de células con un híbrido de epigenomas de LLA y LMA. Nuestros datos sugieren que estas leucemias, caracterizadas por regiones accesibles específicas tanto linfoides como mieloides, probablemente estén menos diferenciadas que la leucemia que responde”. El estudio se presentó en el Congreso anual de la Asociación Estadounidense de Investigación del Cáncer, celebrado del 8 al 13 de abril de 2022 en Nueva Orleans, LA, EUA.

Enlaces relacionados:
Hospital Infantil de Seattle
Fluidigm

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