Los biomarcadores de células madre podrían orientar el tratamiento en la leucemia mieloide aguda

Los regímenes basados en venetoclax han mejorado los resultados, pero la recaída sigue siendo común debido a que las células madre leucémicas (CML) resistentes al fármaco sobreviven al tratamiento. Definir qué poblaciones de células malignas generan resistencia podría ayudar a personalizar la terapia desde el principio.

Un nuevo estudio muestra que subtipos de CML biológicamente distintos determinan la resistencia al venetoclax y pone de manifiesto las oportunidades para combinaciones de fármacos dirigidas.

Investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ; Heidelberg, Alemania) y del Instituto de Células Madre HI-STEM (Heidelberg, Alemania) caracterizaron la heterogeneidad de las células madre leucémicas en LMA e identificaron al menos cuatro subtipos. Los análisis de los equipos indican que esta diversidad ayuda a explicar por qué las respuestas a un fármaco clave dirigido, el venetoclax, varían ampliamente y pueden disminuir con el tiempo.

Los investigadores describen cómo actúa el venetoclax bloqueando la proteína antiapoptótica BCL-2 para desencadenar la muerte celular programada en las células leucémicas. Sin embargo, las CML dependen de diferentes mecanismos de supervivencia: algunas son altamente dependientes de BCL-2, mientras que otras utilizan vías alternativas. Bajo presión terapéutica, las células malignas pueden "reprogramarse" a estados menos sensibles y activar una proteína de supervivencia relacionada, BCL-xL, evadiendo así el venetoclax.

Un estudio realizado con muestras de más de 150 pacientes con LMA demostró que la identidad del subtipo de CML determina la sensibilidad a los fármacos. En modelos murinos derivados de pacientes, la combinación de venetoclax con un inhibidor de BCL-xL produjo efectos antileucémicos significativamente mayores que los tratamientos estándar previos. Dependiendo del subtipo de CML, las células respondieron a diferentes agentes, lo que sugiere que la resistencia puede superarse con combinaciones específicas para cada subtipo.

Los investigadores también informan que ciertos biomarcadores pueden distinguir los subtipos de CML, lo que proporciona un marco potencial para asignar terapias a la biología de cada caso. Según el estudio, estos hallazgos establecen vías concretas para abordar la resistencia al venetoclax y sientan las bases para estrategias de tratamiento más precisas de la LMA. La investigación se llevó a cabo en DKFZ e HI-STEM y se publicó en la revista Cell Stem Cell.

"Esto significa que, en el futuro, podría ser posible determinar en el momento del diagnóstico qué paciente se beneficiará más de cada terapia. De este modo, el tratamiento sería más individualizado, específico y potencialmente eficaz", explica Alexander Waclawiczek, primer autor del estudio.

"Los resultados deberían ayudar a alinear en el futuro el tratamiento de la LMA con las características biológicas de cada caso individual, y en particular con sus células madre leucémicas, en lugar de tratar a todos los pacientes con un protocolo similar. El siguiente paso sería probar esta nueva estrategia de tratamiento en un ensayo clínico con pacientes con LMA", declaró Andreas Trumpp, director del estudio en HI-STEM y el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ).

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DKFZ
HI-STEM Stem Cell Institute