Asocian ataxia de inicio tardío a una expansión repetida en el gen FGF14

Hay muchas causas de ataxia cerebelosa que incluyen, entre otras, ataxia por gluten, autoinmunidad a las células de Purkinje u otras células neurales en el cerebelo, vasculitis del SNC, esclerosis múltiple, infección, hemorragia, infarto, tumores, lesión directa, toxinas, trastornos genéticos y enfermedades neurodegenerativas (como la parálisis supranuclear progresiva y la atrofia multisistémica).

Las ataxias cerebelosas de inicio tardío (LOCA) son un grupo heterogéneo de trastornos neurodegenerativos que se manifiestan como un síndrome cerebeloso progresivo que se desarrolla después de los 30 años. La prevalencia de LOCA es de aproximadamente 1 a 3 por 100.000 habitantes, y las pruebas moleculares arrojan resultados negativos en casi el 75 % de los pacientes con LOCA. Esto se explica en parte por las limitaciones del análisis de secuenciación estándar de próxima generación para la identificación de ciertas variaciones de secuencia, como las expansiones repetidas en tándem.

Un gran equipo de científicos de la Universidad McGill (Montreal, QC, Canadá) y la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami (Miami, FL, EUA) y otros colegas, secuenciaron los genomas de seis personas con LOCA autosómico dominante que eran miembros de tres familias francocanadienses e identificaron una expansión de repetición patógena candidata. Luego probaron la asociación entre la expansión repetida y la enfermedad en dos series independientes de casos y controles: una canadiense francesa (66 pacientes y 209 controles) y la otra alemana (228 pacientes y 199 controles). También genotipificaron la repetición en 20 pacientes índice australianos y 31 indios. Analizaron la expresión de genes y proteínas en dos muestras de cerebelo post mortem y dos líneas celulares de neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC).

El locus repetido de FGF14 se amplificó mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de largo alcance. El número de unidades repetidas se estimó mediante electroforesis en gel de agarosa. El motivo del locus repetido en pacientes y controles que tenían grandes productos de amplificación en PCR de largo alcance se analizó mediante secuenciación de nanoporos de lectura larga dirigida. Probaron la asociación entre LOCA y las expansiones de FGF14 GAA de 250 o más repeticiones ([GAA]≥250), según lo medido por electroforesis en gel de agarosa de los productos de amplificación por PCR. Se obtuvo tejido cerebeloso post mórtem de dos pacientes de origen español que portaban una expansión repetida de FGF14 GAA que se había descubierto después de examinar muestras de cerebro post mórtem de 15 pacientes de ascendencia europea con LOCA sin resolver y siete controles de ascendencia europea sin ataxia.

Los investigadores informaron que, en los seis pacientes francocanadienses, identificaron una expansión repetida de GAA en lo profundo del primer intrón de FGF14, que codifica el factor de crecimiento de fibroblastos 14. La segregación conjunta de la expansión repetida con la enfermedad en las familias apoyó un umbral patogénico de al menos 250 repeticiones GAA. Detectaron la expansión repetida en pacientes con ataxia cerebelosa de inicio tardío de otras poblaciones, aunque en una proporción menor de casos. Vieron la expansión repetida de FGF14 en el 18 % de los casos alemanes y en el 15 % de los casos australianos, pero solo en el 10 % de los casos de ataxia cerebelosa de inicio tardío de la India. En total, identificaron 128 pacientes con LOCA que portaban una expansión de FGF14 (GAA)≥250. Los especímenes de cerebelo post mortem y las neuronas motoras derivadas de iPSC de los pacientes mostraron una expresión reducida de proteínas y ARN de FGF14.

Los autores concluyeron que habían identificado una expansión de repetición GAA dominante en el primer intrón de FGF14 en personas con LOCA sin resolver. Los hallazgos también muestran cómo los trastornos de inicio tardío pueden asociarse con alelos individuales de fuerte efecto genético. El estudio subraya la importancia de identificar expansiones repetidas no codificantes, porque probablemente explican parte de la heredabilidad faltante en los trastornos neurodegenerativos no resueltos. El estudio fue publicado el 14 de diciembre de 2022 en la revista New England Journal of Medicine. 

Enlaces relacionados:
Universidad McGill
Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami

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