Análisis de sangre con biomarcadores de ARN circular predice la progresión del Alzheimer

La evaluación de la enfermedad de Alzheimer suele basarse en la tau fosforilada 217 plasmática, junto con pruebas invasivas de líquido cefalorraquídeo (LCR) y costosas PET. Los enfoques basados en sangre que pueden estratificar el riesgo años antes del inicio de los síntomas están adquiriendo cada vez más protagonismo en la neurología de precisión. Una plataforma de reciente lanzamiento ahora informa de un alto rendimiento diagnóstico y pronóstico utilizando firmas de ARN circular medidas a partir de sangre.

Circular Genomics (San Diego, CA, EE.UU.) ha presentado CircPATH, un motor patentado de descubrimiento y validación de ARN circular, tras la publicación de hallazgos en Nature Medicine que muestran que los biomarcadores de ARN circular en sangre pueden predecir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La plataforma sustenta el desarrollo de productos diagnósticos de la empresa en distintas afecciones neurodegenerativas. El estudio se describe como el primero en demostrar que los ARN circulares pueden predecir la progresión a enfermedad sintomática y superar los estándares biomarcadores existentes.

CircPATH identifica sistemáticamente ARN circulares relevantes para enfermedades a partir de muestras biológicas complejas, los valida en cohortes independientes y los traduce en paneles de biomarcadores clínicamente accionables. Al aprovechar características clave de los ARN circulares, incluida su estabilidad, especificidad tisular e independencia de los transcritos lineales, la plataforma detecta en sangre señales enriquecidas y derivadas del cerebro que atraviesan la barrera hematoencefálica. Estas firmas capturan la biología multifactorial del Alzheimer, incluida la patología amiloide y tau, la disfunción sináptica, la neuroinflamación y la modulación de la proteína precursora amiloide.

En una cohorte clínica grande y bien caracterizada de un Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer (ADRC), las firmas de biomarcadores identificadas por CircPATH alcanzaron un área bajo la curva (AUC) de 0,945 para detectar enfermedad de Alzheimer confirmada por biomarcadores, superando a pTau217 en plasma (AUC de 0,877). Al integrarse con pTau217, el modelo combinado alcanzó un AUC de 0,967, acercándose a una precisión diagnóstica casi perfecta y rivalizando con las pruebas de líquido cefalorraquídeo y la tomografía por emisión de positrones.

Para predecir la progresión desde un estado cognitivamente normal hasta deterioro cognitivo leve sintomático/enfermedad de Alzheimer, los ARN circulares arrojaron una razón de riesgos instantáneos de 2,92, frente a 1,81 para pTau217, lo que representa una mejora del 61%, mientras que el modelo integrado alcanzó una razón de riesgos instantáneos de 4,83.

Para identificar a las personas que desarrollarían síntomas en un plazo de cinco años, el modelo de ARN circular alcanzó un AUC de 0.870, en comparación con 0.676 para pTau217 sola. La firma de 34 ARN circulares se descubrió y validó en tres cohortes independientes: dos cohortes del Knight Alzheimer’s Disease Research Center (n=1,221 y n=551) y la cohorte del estudio Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease (A4) (n=676).

Circular Genomics informa de una cartera de productos diagnósticos basados en ARN circular para Alzheimer, Parkinson y otras afecciones neurodegenerativas, y está buscando colaboraciones para integrar biomarcadores derivados de CircPATH en programas de desarrollo de fármacos y vías clínicas.

“Este estudio representa la primera vez que hemos demostrado que los ARN circulares en sangre pueden predecir la progresión a la enfermedad de Alzheimer sintomática, y lo hacen con un rendimiento que supera a nuestros biomarcadores actuales de referencia. Lo que hace esto especialmente emocionante es que estos biomarcadores comienzan a cambiar años antes de que aparezcan los síntomas y captan una biología de la enfermedad que va más allá de la amiloide y la tau”, dijo el Dr. Carlos Cruchaga, profesor de Psiquiatría y director del Centro de Neurogenómica e Informática de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, además de autor principal del estudio publicado en Nature Medicine.

"Estamos abriendo un nuevo capítulo en la neurología de precisión: uno en el que podemos identificar antes a las personas en riesgo, monitorizar la enfermedad de forma más integral y, en última instancia, intervenir con mayor eficacia. El potencial para transformar tanto la atención clínica como el desarrollo de fármacos es inmenso", añadió el Dr. Cruchaga.

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