Unas mutaciones con codificaciones raras se asocian con la enfermedad de Alzheimer

Un total de 5.617 participantes con EA cumplieron con los criterios de la Asociación para Enfermedades Neurológicas y Comunicativas y Apoplejía/Enfermedad de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas, para el diagnóstico clínico posible, probable o definitivo de Enfermedad de Alzheimer después del examen clínico y/o neuropatológico y 4.594 controles tenían una cognición normal.

Se tabularon y filtraron alelos menores de todo el genoma y en 95 genes previamente asociados con EA, rasgos relacionados con EA u otras demencias con el fin de determinar el impacto funcional previsto y la aparición en participantes con EA pero no en los controles. Para ampliar y mejorar el descubrimiento de nuevas asociaciones, el equipo evaluó los datos de WES obtenidos de 19 parejas de primos o segundos primos afectados por EA identificadas en la Base de datos de la Población de Utah que pertenecen a un pedigrí con un exceso estadístico de riesgo de EA. Solo se incluyeron las variantes que se superponían a las regiones objetivo capturadas por los kits de Illumina (San Diego, CA, EUA) y Nimblegen (Madison, WI, EUA) utilizadas por los tres centros de secuenciación.

Los científicos informaron que entre los 5.617 participantes con EA, 57,0% eran mujeres; edad media, 76,4 ± 9,3 años y entre los 4.594 controles, 59,0% eran mujeres; edad media, 86,5 ± 4,5 años; se observaron un total de 24 variantes con un impacto funcional moderado o alto de 19 genes en 10 o más participantes con EA, pero no en los controles. Estas variantes incluyeron una mutación sin sentido (rs149307620 [p.A284T], n = 10) en NOTCH3, un gen en el que las mutaciones de codificación se asocian con arteriopatía autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), que también se identificó en un participante con EA y en un participante con deterioro cognitivo leve en los conjuntos de datos de secuenciación del genoma completo.

Cuatro participantes con EA portaron la mutación de alto impacto TREM2 rs104894002 (p.Q33X) que, en forma homocigótica, causa la enfermedad de Nasu-Hakola, un trastorno raro caracterizado por demencia de inicio temprano y quistes óseos multifocales, lo que sugiere un modelo de herencia intermedio para la mutación. En comparación con los controles, los participantes con EA tenían una carga significativamente mayor de variantes codificantes raras deletéreas en los genes asociados a la demencia (2.314 frente a 3.354 variantes acumulativas, respectivamente).

Los autores concluyeron que se pueden asociar diferentes mutaciones en el mismo gen o dosis variable de una mutación con el resultado de demencias definidas. Estos hallazgos sugieren que pequeñas diferencias en la estructura o cantidad de proteínas se pueden asociar con diferentes resultados clínicos. La comprensión de estas asociaciones genotipo-fenotipo puede proporcionar una mayor comprensión de la naturaleza patógena de las mutaciones, así como ofrecer pistas para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas. El estudio fue publicado el 29 de marzo de 2019 en la revista JAMA Network Open.

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Facultad de Medicina de la Universidad de Boston
Illumina
Nimblegen