Técnica de imágenes revela nueva perspectiva del colesterol de baja densidad

El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), a menudo denominado "colesterol malo", es uno de los principales causantes de las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en todo el mundo, que se cobra una vida cada 33 segundos. Hasta hace poco, los científicos no habían podido observar la estructura de las LDL, en particular cómo interactúan con su receptor, LDLR, una proteína esencial para el proceso. Normalmente, cuando las LDL se unen a LDLR, desencadenan el proceso que las elimina del torrente sanguíneo. Sin embargo, las mutaciones genéticas pueden obstaculizar este proceso, permitiendo que las LDL se acumulen en la sangre, formen placa y se depositen en las arterias, lo que conduce a la aterosclerosis, un precursor de las enfermedades cardíacas. En un estudio innovador, los investigadores han utilizado tecnología avanzada para comprender mejor esta interacción crucial y visualizar las LDL de una forma completamente nueva.

Mediante el uso de criomicroscopía electrónica, una técnica de imagen de vanguardia, los científicos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, Bethesda, MD, EUA) observaron con éxito la proteína estructural completa de LDL cuando se une a LDLR. Luego utilizaron un software de predicción de proteínas impulsado por inteligencia artificial para modelar la estructura y detectar las mutaciones genéticas que causan niveles elevados de LDL. Los creadores de este software, que no participaron en el estudio, fueron galardonados recientemente con el Premio Nobel de Química 2024. Los investigadores descubrieron que muchas de las mutaciones vinculadas al aumento de LDL se encontraban en la región donde la LDL se une a LDLR, un hallazgo clave para comprender la hipercolesterolemia familiar (HF), una enfermedad hereditaria que afecta la capacidad del cuerpo para procesar LDL. Las personas con HF tienen niveles significativamente elevados de LDL y pueden sufrir ataques cardíacos a una edad temprana.

El estudio reveló que las mutaciones asociadas con la hiperplasia folicular tendían a agruparse en áreas específicas de las LDL. Estos hallazgos, publicados en Nature, podrían allanar el camino para el desarrollo de terapias diseñadas para abordar las interacciones disfuncionales causadas por estas mutaciones genéticas. Además, los investigadores creen que su trabajo también podría beneficiar a las personas sin mutaciones genéticas pero que padecen colesterol alto y están siendo tratadas con estatinas, que reducen los niveles de LDL al mejorar la función de LDLR en las células. Al comprender los puntos precisos donde LDLR se une a LDL, los investigadores sugieren que ahora pueden ser capaces de dirigirse a estos sitios de unión para diseñar nuevos medicamentos que reduzcan eficazmente los niveles de LDL en el torrente sanguíneo.

“La LDL es enorme y varía de tamaño, lo que la hace muy compleja”, explicó el Dr. Joseph Marcotrigiano, jefe de la Sección de Virología Estructural del Laboratorio de Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los NIH y coautor principal del estudio. “Nadie había llegado nunca a la resolución que tenemos nosotros. Pudimos ver tantos detalles y empezar a desentrañar cómo funciona en el organismo”.

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