Nuevo biomarcador predice respuesta a la terapia en pacientes con forma rara de cáncer colorrectal metastásico

Los microsatélites son secuencias repetidas de ADN. Estas secuencias pueden estar formadas por unidades de uno a seis pares de bases de longitud que se repiten y residen adyacentes entre sí en el genoma. Aunque la longitud de los microsatélites puede variar de persona a persona y contribuye a la "huella digital" del ADN individual, cada individuo tiene microsatélites de una longitud determinada.

Las mutaciones en BRAFV600E ocurren en alrededor del 10 % de los CCRm y, aunque son relativamente raras, se asocian con un mal pronóstico. Dado que una gran parte de los pacientes con CCRm no responde a la terapia combinada anti-BRAF/EGFR recientemente aprobada, existe una necesidad urgente de identificar los determinantes moleculares de la respuesta al tratamiento.

En este sentido, los investigadores del Instituto de Oncología Vall d'Hebron (Barcelona, España) utilizaron la secuenciación del exoma completo y la secuenciación de próxima generación dirigida (NGS) para analizar una cohorte de descubrimiento de pacientes con CCRm (BRAF-V600E) tratados con terapia anti-BRAF/EGFR. Además, se evaluó una cohorte de control de pacientes con CCRm (BRAF-V600E) que recibían quimioterapia estándar y agentes antiangiogénicos (y no expuestos a anti-BRAF). Los datos obtenidos de los análisis moleculares se integraron con correlatos clínicos de respuesta y supervivencia.

Los resultados revelaron que la inactivación de mutaciones en RNF43, un regulador negativo de la vía de señalización WNT, predijo mejores tasas de respuesta y resultados de supervivencia en pacientes con tumores estables a microsatélites (MSS). La tasa de respuesta entre los pacientes con un CCRm BRAFV600E MSS portador de una mutación RNF43 alcanzó el 72,7 %, y solo el 30,8 % en aquellos sin la mutación. En pacientes con tumores que albergaban la mutación RNF43, la mediana de progresión libre de enfermedad fue de 10,1 meses frente a 4,1 meses y la supervivencia general en los primeros fue de 13,6 meses frente a siete meses en los últimos.

Los investigadores concluyeron que los pacientes con tumores CCRm-MSS (BRAF-V600E) que albergan mutaciones de pérdida de función en RNF43 respondieron favorablemente a la terapia combinada anti-BRAF/EGFR, mientras que aquellos con RNF43 funcional obtuvieron un beneficio limitado de este tratamiento.

"Realizamos un análisis genómico extenso de más de 20.000 genes. En total, analizamos datos de 166 pacientes, lo que representa un número significativo considerando la rareza de este subtipo de tumor que representa alrededor del 10 % de todos los cánceres colorrectales", dijo el autor principal, el Dr. Rodrigo. A. Toledo, investigador traslacional del Instituto de Oncología Vall d'Hebron. "Nuestros datos apuntan a RNF43 como un biomarcador de estratificación potencial que podría ayudar a orientar la toma de decisiones de tratamiento, así como a definir la secuencia óptima de tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mutante BRAF V600E con microsatélite estable. Y lo que es más importante, también podría ayudar a identificar aquellos pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativas son muy necesarias".

El estudio se publicó en la edición en línea del 12 de septiembre de 2022 de la revista Nature Medicine.

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Instituto de Oncología Vall d'Hebron