Rechazo a los trasplantes renales se asocia con un locus discordante nuevo

Aproximadamente el 20% de la lista de espera de riñones en los Estados Unidos está formada por candidatos cuyos aloinjertos han fallado. El rechazo agudo es uno de los predictores más fuertes de la disminución de la supervivencia del aloinjerto.

En el contexto del trasplante de riñón, las incompatibilidades genómicas entre el donante y el receptor pueden conducir a la alosensibilización contra nuevos antígenos. Se ha identificado una nueva forma de desajuste genético, o “colisión genómica”, entre los receptores de trasplante de riñón y los donantes de órganos que parece aumentar el riesgo de rechazo del aloinjerto.

Un gran equipo de científicos dirigido por los de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY, EUA) realizó un estudio de asociación genética, en dos etapas, del rechazo de aloinjerto renal. El objetivo del estudio fue descubrir variantes en el número de copias de alta prioridad que influyen en el rechazo del aloinjerto renal en más de 700 receptores de trasplantes. En particular, se centraron en las llamadas situaciones de colisión genómica, en las que los receptores de trasplantes llevaban dos copias de una deleción que no era homocigótica en el donante de órganos.

La identificación de los aloanticuerpos se realizó con el uso de arrays de proteínas, ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) y análisis de transferencia Western blot. El equipo utilizó la hibridación del genoma comparativo basado en arrays de NimbleGen (Madison, WI, EUA) para buscar 50 deleciones sospechosas que afectan a partes del genoma que codifican proteínas en 705 receptores de trasplantes de riñón. A partir de ahí, buscaron asociaciones con el rechazo de aloinjerto renal en un “análisis de supervivencia desde el momento del evento” en los pacientes, a los que se realizó un seguimiento de más de ocho años y medio, en promedio.

En la cohorte de descubrimiento, que incluyó a 705 receptores, encontraron una asociación significativa con el rechazo de aloinjerto en el locus LIMS1 representado por rs893403 (relación de riesgo con el genotipo de riesgo versus genotipos sin riesgo: 1,84). Este efecto se replicó bajo el modelo de colisión genómica en tres cohortes independientes que cubrió un total de 2.004 pares de donantes y receptores (proporción de riesgo: 1,55). En el análisis combinado (cohorte de descubrimiento más cohortes de replicación), el genotipo de riesgo se asoció con un mayor riesgo de rechazo que el genotipo sin riesgo (índice de riesgo, 1,63). El equipo pudo identificar una respuesta de anticuerpos específica contra LIMS1, una proteína expresada en el riñón, codificada dentro del locus de la colisión. La respuesta incluyó predominantemente a las subclases de anticuerpos IgG2 e IgG3.

El equipo obtuvo evidencia adicional para la hipótesis después de un análisis funcional de la variante de riesgo relacionada con el rechazo y experimentos de reactividad serológica que se basaron en datos de arrays de proteínas para cientos de receptores de trasplante de riñón que experimentaron o no un rechazo al aloinjerto. Los autores notaron que la proteína LIMS1 también parece expresarse en otros órganos comúnmente trasplantados, incluyendo el corazón y el pulmón, aunque advirtieron que los estudios de seguimiento serán útiles para determinar si sus hallazgos son generalizables a otros órganos. El estudio fue publicado el 16 de mayo de 2019 en la revista The New England Journal of Medicine.

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