Análisis de proteínas en sangre ayuda a interpretar variantes inciertas de enfermedades raras

Muchos pacientes con sospecha de enfermedades genéticas raras siguen sin diagnóstico incluso después de la secuenciación del genoma o del exoma, lo que deja a los clínicos con evidencia limitada para interpretar variantes inciertas. Las variantes de significado incierto son especialmente difíciles de clasificar porque los datos de secuencia por sí solos pueden no revelar sus efectos biológicos. La medición de proteínas en sangre puede proporcionar una lectura funcional del impacto genético, pero no suele combinarse con la secuenciación en los flujos de trabajo diagnósticos. Un nuevo estudio muestra ahora que combinar la perfilación proteica sanguínea a gran escala con datos genómicos puede ayudar a aclarar casos de enfermedades raras no resueltos.

La Universidad Queen Mary de Londres, junto con el Instituto de Salud de Berlín en Charité y Genomics England, evaluó la proteómica sanguínea a gran escala como complemento de la secuenciación del genoma en personas con enfermedades raras que carecían de un diagnóstico genético tras el análisis a través del Proyecto de los 100.000 Genomas de Genomics England. El enfoque midió casi 1.500 proteínas circulantes e integró estos datos con los hallazgos genómicos. El objetivo era refinar la interpretación de las variantes de significado incierto y destacar relaciones gen-enfermedad candidatas para su posterior investigación.

Las proteínas proporcionan una lectura funcional de la actividad genética, y unos niveles inusualmente altos o bajos de proteínas específicas en sangre pueden indicar que una variante está teniendo un efecto biológico. A diferencia de algunos métodos que requieren biopsias de piel y el crecimiento de células del paciente en el laboratorio, los investigadores utilizaron muestras de sangre, que podrían ser menos gravosas y más escalables para obtener información biológica adicional. El análisis ofrece una prueba de principio de que la proteómica sanguínea sistemática puede complementar la secuenciación en la evaluación de enfermedades raras.

En la cohorte, la integración de proteínas y genoma ayudó a resolver hallazgos genéticos previamente inciertos y aportó evidencia que respaldaba diagnósticos para algunos participantes. La estrategia fue especialmente informativa en la telangiectasia hemorrágica hereditaria. También señaló una variante rara de TIE1 en una familia con un trastorno cardíaco hereditario: el paciente afectado mostró niveles circulantes de TIE1 excepcionalmente bajos, se encontró la misma variante en el padre afectado y estaba ausente en otros participantes del Proyecto de los 100.000 Genomas, y las células derivadas del paciente demostraron niveles y señalización de TIE1 marcadamente reducidos. Los autores subrayan que estos hallazgos representan relaciones candidatas que requieren evidencia adicional, y no causas confirmadas de la enfermedad.

Los investigadores señalan que los ensayos actuales solo miden una fracción de las proteínas y no todas las variantes causantes de enfermedad alteran la abundancia de proteínas circulantes, por lo que el enfoque no resolverá todos los casos. Piden estudios más amplios en poblaciones más diversas, una cobertura proteica ampliada, una mayor sensibilidad y rangos de referencia robustos.

El estudio se publicó en Science Translational Medicine el 9 de septiembre de 2026 e involucró a la Universidad Queen Mary de Londres, el Instituto de Salud de Berlín en Charité—Universitätsmedizin Berlin, el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular y Genomics England.

“La secuenciación del genoma ha transformado nuestra capacidad para diagnosticar enfermedades raras, pero para muchos pacientes todavía no proporciona una respuesta. Nuestro estudio muestra cómo observar las proteínas junto con el genoma puede ofrecernos otra capa de evidencia. Si una variante genética va acompañada, por ejemplo, de un nivel inusualmente bajo de la proteína correspondiente, eso puede ayudarnos a entender si esa variante realmente está alterando el funcionamiento del gen. Esto podría ayudarnos a dar más sentido a la información genética que ya tenemos, en lugar de simplemente buscar cada vez más variantes”, dijo Julia Carrasco-Zanini, del Instituto Universitario de Investigación en Salud de Precisión de la Universidad Queen Mary de Londres y primera autora del estudio.

Enlaces relacionados
Universidad Queen Mary de Londres
Genomics England
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