Nuevo método identifica marcadores biológicos múltiples de resistencia a medicamentos en casos de melanoma

Los investigadores del Centro Oncológico Moffitt (Tampa, FL, EUA) describieron recientemente el uso de LC-MRM, para este propósito. Ellos desarrollaron y utilizaron una plataforma LC-MRM para estudiar las respuestas de señalización de adaptación de las células del melanoma a los inhibidores de MEK (AZD6244) y HSP90 (XL888).

La vía de los mitógenos activados por la proteína-quinasa (MEK) comprende las quinasas RAF, MEK, ERK y es fundamental para la proliferación celular y la supervivencia, pero está desregulada en más del 90% de los melanomas. Actualmente, se están evaluando varios inhibidores de MEK en estudios clínicos en curso.

XL888 es un inhibidor de molécula pequeña disponible por vía oral de HSP90 (proteína de choque térmico 90), una proteína chaperona que promueve la actividad y la estabilidad de una amplia gama de proteínas clientes, incluyendo las quinasas, que desempeñan un papel regulador clave en las células. La actividad de la HSP90 es particularmente prominente en las células tumorales, en la que promueve la actividad de las proteínas que controlan la proliferación y la supervivencia. XL888 es un inhibidor competitivo, potente y selectivo, de la ATP, de la HSP90, y se une a su objetivo de una manera que es estructuralmente diferente de otros inhibidores de HSP90 actualmente en uso.

Los resultados obtenidos durante el estudio actual mostraron que XL888 tenía buena actividad anti-tumoral contra líneas celulares mutantes de melanoma NRAS así como contra las células mutantes BRAF, con resistencia adquirida a los inhibidores de BRAF, tanto in vitro como in vivo. El análisis LC-MRM mostró que la inhibición de HSP90 estaba asociada con la disminución de la expresión de múltiples tirosina quinasas receptoras. La inhibición de MEK se encontró asociada con señalización a través de las vías de señalización, NFkappaB y WNT, así como del aumento de la expresión y la activación del receptor de tirosina quinasa.

En general, el método LC-MRM fue capaz de detectar más de 80 proteínas de señalización del cáncer de forma simultánea. Fue muy sensible y pudo ser aplicado a aspirados con aguja fina de xenoinjertos y muestras clínicas de melanoma (utilizando sólo 50 microgramos de proteína total).

“Mientras que las terapias con medicamentos dirigidos, como los inhibidores de BRAF y MEK, han sido asociadas con respuestas impresionantes en los pacientes con melanoma, en la mayoría de los pacientes la terapia eventualmente fallará”, dijo el autor principal, el Doctor. Keiran Smalley, miembro asociado del programa de biología y la evolución del cáncer en el Centro de Cáncer Moffitt. “Es probable que la administración, a largo plazo, de los pacientes con melanoma, requerirá combinaciones de varios medicamentos”.

El estudio LC-MRM fue publicado en la edición de julio de 2014, de la revista Molecular and Cellular Proteomics.


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Moffitt Cancer Center