Investigan secuenciación del genoma para diagnóstico prenatal de anomalías estructurales fetales

Las anomalías estructurales fetales o congénitas pueden definirse como anomalías estructurales o funcionales (por ejemplo, trastornos metabólicos) que ocurren durante la vida intrauterina y pueden identificarse prenatalmente, al nacer o, a veces, solo pueden detectarse más tarde en la infancia, como los defectos auditivos.

Las anomalías estructurales fetales surgen en aproximadamente el 3 % de los embarazos y pueden variar de leves a graves. Si bien se han utilizado enfoques de cariotipo, FISH y basados ​​en matriz para identificar las causas genéticas de anomalías fetales descubiertas por ultrasonido, se están adoptando o explorando enfoques de secuenciación para mejorar las tasas de diagnóstico.

Los genetistas moleculares del Hospital Mount Sinai (Toronto, ON, Canadá) y sus colegas secuenciaron los genomas completos de una cohorte prospectiva de 37 fetos con anomalías estructurales detectadas por ultrasonido, al mismo tiempo que realizaban pruebas de diagnóstico estándar. Las muestras de ADN de los fetos se sometieron a pruebas de diagnóstico prenatal estándar. En Canadá, el protocolo de diagnóstico prenatal actual incluye detección rápida de aneuploidías, o RAD, ya sea por QF-PCR o FISH para detectar aneuploidías de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y, seguido de análisis de micromatrices. A los fetos negativos en esas pruebas se les ofrece un análisis de secuenciación del exoma. Los 37 fetos con resultados RAD negativos luego se sometieron a la secuenciación del genoma único.

Los científicos informaron que para cinco casos, identificaron una variante de secuencia patógena o probablemente patógena que podría explicar los hallazgos de ultrasonido y presentar un diagnóstico molecular. Esto incluía variantes en NIPBL, FOXF1, RERE y FLT4, así como en el gen ligado al cromosoma X, AMMECR1. Es importante destacar que la secuenciación genética también identificó todas las variantes patogénicas informadas por microarrays clínicos (dos variaciones en el número de copias [CNV,] 5 %). Al mismo tiempo, identificaron siete variantes de significado incierto (VUS), en el 19 % de las muestras que podrían ser informativas. Señalaron que un VUS que descubrieron se encontró más tarde, a través de un análisis de trío, como una mutación de novo y se reclasificó como probablemente patógeno.

En total, la secuenciación del genoma (GS) tuvo un rendimiento diagnóstico del 19 %, pero los investigadores argumentaron además que con los datos de VUS, la secuenciación del genoma completo proporcionó datos clínicamente útiles o potencialmente útiles para el 38 % de los casos. Esto, señalaron, es más alto que el rendimiento diagnóstico del 6 % para micromatrices cromosómicas y el rendimiento diagnóstico del 8,5 % al 10 % informado para la secuenciación del exoma después de resultados negativos de RAD y CMA.

Abdul Noor, PhD, Profesor Asociado, Director de Diagnóstico Genético y autor principal del estudio, dijo: “La secuenciación del genoma ahora se usa ampliamente después del nacimiento y se está volviendo cada vez más popular. Por lo tanto, queríamos ver cómo podemos utilizarlo en el entorno prenatal y, en particular, estábamos interesados ​​​​en comparar el rendimiento del diagnóstico con las pruebas estándar de atención actuales en nuestra propia institución”.

Los autores concluyeron que la GS prenatal ofreció diagnósticos (variantes de secuencia y CNV) en el 19 % de los fetos con anomalías estructurales. La GS tiene el potencial de reemplazar múltiples pruebas consecutivas, incluidos microarrays, paneles de genes y WES, para proporcionar el análisis más completo de manera oportuna, necesaria para el diagnóstico prenatal. El estudio fue publicado el 28 de enero de 2022 en la revista Prenatal Diagnosis.

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Mounte Sinai Hospital