Revelan el microambiente de mutaciones tumorales e inmunes en el cáncer colorrectal

La mayoría de los cánceres colorrectales se deben a factores de vejez y estilo de vida, con solo un pequeño número de casos debido a trastornos genéticos subyacentes. Otros factores de riesgo incluyen dieta, obesidad, tabaquismo y falta de actividad física. Los factores dietéticos que aumentan el riesgo incluyen la carne roja, la carne procesada y el alcohol.

La inmunoterapia para el cáncer colorrectal metastásico (CCR) es efectiva solo para los tumores deficientes de reparación de desajuste con alta inestabilidad de microsatélites que demuestran infiltración inmune, lo que sugiere que las células tumorales pueden determinar su microambiente inmune. Los inhibidores del punto de control inmune han demostrado una actividad impresionante en pacientes con CCR y otros tumores sólidos.

Un equipo internacional de científicos que colabora con la Facultad de Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan (Suwon, Corea) usó secuenciación de ARN de células individuales y patrones de expresión analizados de más de 91.100 células individuales de muestras tumorales. Esto incluyó a 23 individuos coreanos con CCR y seis pacientes con CCR de Bélgica, que aportaron datos adicionales sobre la secuencia del genoma y el genotipo para explorar las relaciones entre las características de las células inmunes o estromales en el contexto de los factores de mutación tumoral, las firmas mutacionales y los patrones de linaje celular. En la Katholieke Universiteit Leuven (Lovaina, Bélgica), los investigadores utilizaron una estrategia similar para observar los perfiles transcripcionales en casi 28.000 células individuales de pacientes belgas con CCR, centrándose en muestras de tumores centrales, muestras que están cerca del borde del tumor y muestras normales emparejadas.

El equipo informó que las células cancerosas mostraban características transcripcionales que recordaban los programas de diferenciación normales y las alteraciones genéticas que aparentemente fomentaban microambientes inmunosupresores dirigidos por células T reguladoras, miofibroblastos y células mieloides. La reconstrucción de la red intercelular apoyó la asociación entre las firmas de células cancerosas y las poblaciones específicas de células del estroma o inmunes.

Los investigadores observaron que los tumores clasificados en un subtipo de consenso molecular (CMS) llamado CMS2 a menudo contenían mutaciones promotoras TP53 o APC y tenían niveles relativamente bajos de células inmunes y células del estroma, por ejemplo, junto con firmas de expresión génica que se asemejan a linajes de células absorbentes. En base a los datos de 91.103 células individuales no clasificadas de pacientes en las dos cohortes, el equipo descubrió grupos basados en la expresión que representan tipos de células en el microambiente, incluyendo células estromales, epiteliales, mieloides y mastocitos, junto con células T y células B, en muestras recogidas de diferentes partes del intestino grueso.

Los autores concluyeron que las alteraciones genéticas encontradas en los tumores no se alineaban completamente con las características moleculares en las muestras, lo que sugiere que otras características ambientales, del microbioma o moleculares contribuyen a tales interacciones. Una vez identificados, estos componentes faltantes completarían la traducción de las firmas de células cancerosas en un paisaje colectivo de CCR. El estudio fue publicado el 25 de mayo de 2020 en la revista Nature Genetics.

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Facultad de Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan
Katholieke Universiteit Leuven