Nuevos biomarcadores ayudan a medir respuesta de pacientes con melanoma a la terapia de punto de control inmunitario

Dado que solo un subconjunto de pacientes con melanoma responde a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, se necesitan de manera crítica biomarcadores predictivos para guiar las decisiones de tratamiento y desarrollar enfoques para el tratamiento de la resistencia terapéutica.

La carga de mutación tumoral (CMT) es el único biomarcador para el melanoma aprobado por la FDA [EUA]. La CMT se define como el número de mutaciones somáticas por megabase, mientras que las firmas mutacionales son patrones mutacionales distintos de sustituciones de base única, sustituciones de base doble o pequeñas inserciones y deleciones en tumores. La CMT ha mostrado potencial como biomarcador predictivo con varias aplicaciones, incluidas las asociaciones informadas entre diferentes niveles de CMT y la respuesta del paciente a la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) en una variedad de cánceres. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a la asociación de la CMT con la supervivencia prolongada de ICI no se conocen por completo y pueden depender de numerosos factores confusos.

Investigadores del Instituto Wistar (Filadelfia, Pensilvania, EUA) buscaron identificar mejores biomarcadores de respuesta a ICI basados en mutaciones tumorales. Con este fin, evaluaron una variedad de métodos de selección y clasificación de características e identificaron procesos biológicos mutados clave que proporcionaron una capacidad predictiva mejorada en comparación con la CMT.

En el transcurso del estudio, los investigadores trabajaron con conjuntos de datos clínicos y de mutación de entrenamiento y validación de pacientes con melanoma metastásico tratados con anti-PD1. Para el entrenamiento, utilizaron muestras de 144 pacientes con melanoma, incluidas mutaciones somáticas e información de respuesta anti-PD1. Para la validación, utilizaron muestras de 68 pacientes con melanoma con mutaciones somáticas y datos clínicos relevantes. Para probar más los modelos, utilizaron muestras adicionales de 38 pacientes con melanoma tratados con anti-PD1. Para todos los conjuntos de datos, los respondedores se definieron como pacientes con respuesta completa o parcial.

Los principales procesos mutados identificados por el estudio estaban involucrados en la regulación de la proliferación de leucocitos y células T. Estos marcadores demostraron un desempeño predictivo estable en diferentes cohortes de datos de pacientes con melanoma tratados con ICI. Se espera que la identificación de estos procesos mutados mejore sustancialmente la predicción de la respuesta a la ICI por parte de los pacientes con melanoma sobre la que se puede obtener de la CMT.

“Este trabajo tiene como objetivo identificar predictores genómicos mejores y más interpretables biológicamente para las respuestas de inmunoterapia”, dijo el autor principal, el Dr. Noam Auslander, profesor asistente de oncogénesis molecular y celular en el Instituto Wistar. "Necesitamos mejores biomarcadores para ayudar a seleccionar pacientes que tengan más probabilidades de responder a la terapia ICI y comprender qué factores pueden ayudar a mejorar las respuestas y aumentar esos números".

El estudio se publicó en la edición en línea del 19 de septiembre de 2022 de la revista Nature Communications.

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Instituto Wistar