Prueba de biomarcadores líquidos detecta enfermedades neurodegenerativas antes de que aparezcan síntomas

La ELA compromete las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, lo que provoca dificultades de movimiento, mientras que la DFT daña áreas del cerebro responsables de la personalidad, el comportamiento y el lenguaje. Los estudios indican que en pacientes con ELA o DFT, la proteína 43 de unión al ADN TAR (TDP-43) no funciona correctamente. Esta alteración impide el correcto empalme del ácido ribonucleico (ARN), esencial para generar proteínas necesarias para el crecimiento y la función de los nervios. En cambio, las cadenas de ARN quedan plagadas de secuencias de códigos erróneos, conocidos como "exones crípticos", que están relacionados con un riesgo elevado de desarrollar ELA y DFT. Hasta ahora se desconocía el momento en que se produce esta anomalía en la progresión de la enfermedad de ELA y DFT.

Ahora, investigadores de Johns Hopkins Medicine (Baltimore, MD, EUA) han desarrollado un método para identificar una proteína específica, el factor de crecimiento derivado del hepatoma tipo 2 [HDGFL2], vinculada a la disfunción del TDP-43. La identificación de esta proteína ha dado lugar a un biomarcador que podría detectar la ELA y la DFT en sus etapas iniciales, posiblemente antes de que se manifiesten los síntomas. La búsqueda comenzó con la identificación de proteínas crípticas unidas a exones relacionadas con la pérdida de función de TDP-43, seguida de la utilización de fragmentos de esas proteínas conocidas como péptidos crípticos para crear anticuerpos monoclonales (fabricados en laboratorio) específicos para cada una. Estos anticuerpos, cuando se introducen en muestras de sangre o líquido cefalorraquídeo, se unen exclusivamente a los péptidos crípticos diana para los que fueron diseñados, lo que permite la detección de proteínas.

El equipo validó este método utilizando muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo de tres grupos diferentes, incluidas personas con las formas más comunes de ELA familiar (genética) y DFT vinculadas a una mutación en el gen C9orf72, formas esporádicas (no definidas como genéticas) de ELA y DFT y controles sanos. También analizaron muestras de biofluidos de etapas previas al diagnóstico, lo que significa que los investigadores podrían buscar HDGFL2 críptico tanto en las etapas presintomáticas como sintomáticas de las enfermedades. La prueba identificó con éxito el HDGFL2 críptico en las primeras fases de la enfermedad en individuos con predisposición geneética quienes se esperaba que desarrollaran las enfermedades, lo que sugiere su potencial como biomarcador preclínico para la predicción del riesgo de ELA y DFT.

Además, la prueba detectó niveles más altos de HDGFL2 críptico en fluidos de individuos con ELA y DFT esporádicas, lo que subraya la capacidad del biomarcador para identificar la enfermedad en ausencia de un antecedente familiar conocido. Al detectar HDGFL2 críptico en etapas presintomáticas, los investigadores pueden comparar su eficacia con un biomarcador establecido para ELA y DFT. El equipo ahora está ampliando su grupo de muestras a nivel mundial para validar la efectividad, confiabilidad y sensibilidad de su biomarcador. Su objetivo es utilizarlo como herramienta clínica y evaluar la eficacia de la terapia en ELA y DFT mediante el seguimiento de los cambios en los niveles de HDGFL2 críptico y la restauración de la funcionalidad de TDP-43 después del tratamiento.

"De todos los péptidos crípticos para los que elaboramos anticuerpos monoclonales, el que funcionó mejor fue el diseñado para la proteína críptica HDGFL2", dijo la Dra. Katie Irwin, PhD, estudiante de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Utilizamos ese anticuerpo monoclonal para desarrollar una prueba de detección extremadamente sensible para la proteína críptica HDGFL2 en fluidos corporales".

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Johns Hopkins Medicine