Un análisis molecular del neuroblastoma conduce a marcadores pronósticos

El neuroblastoma es un tumor pediátrico del sistema nervioso simpático. Su curso clínico abarca desde la regresión espontánea del tumor hasta la progresión fatal. Con mayor frecuencia, comienza en una de las glándulas suprarrenales, pero también puede desarrollarse en el cuello, el tórax, el abdomen o la columna vertebral.

Algunos neuroblastomas son fatales a pesar del tratamiento, mientras que otros responden bien al tratamiento y algunos sufren regresión espontánea sin tratamiento. Los síntomas pueden incluir dolor en los huesos, una protuberancia en el abdomen, el cuello o el tórax, o una protuberancia azulada indolora debajo de la piel. Ocasionalmente, el neuroblastoma se puede deber a una mutación heredada de los padres de los pacientes.

Un gran equipo de científicos que trabajan con el Hospital Universitario de Colonia (Colonia, Alemania) investigó las características moleculares de los subtipos de tumores divergentes y realizó la secuenciación del genoma en 416 neuroblastomas antes del tratamiento y evaluó los mecanismos de mantenimiento del telómero en 208 de estos tumores. El equipo describió los 416 neuroblastomas antes del tratamiento utilizando la secuenciación dirigida del exoma o del genoma completo, en un esfuerzo por comprender la relación entre las mutaciones tumorales y los fenotipos clínicos en estos tumores pediátricos del sistema nervioso simpático, que a veces remiten espontáneamente pero que también pueden progresar para convertirse en fatales.

El equipo se centró en las alteraciones que afectan a 17 genes de la ruta RAS o TP53, incluidos los genes mutados de forma recurrente, como ALK, que se han descrito en estudios anteriores. Pudieron identificar 52 casos de neuroblastoma con amplificaciones de MYCN, 21 casos marcados por reordenamientos de TERT y 31 casos que involucraban alargamiento alternativo de telómeros (ALT) asociados a cuerpos nucleares de leucemia promielocítica, junto con al menos ocho tumores que contenían mutaciones pronosticadas inactivantes de ATRX.

Los investigadores descubrieron que los pacientes cuyos tumores carecían de mecanismos de mantenimiento de telómeros tenían un excelente pronóstico, mientras que el pronóstico de los pacientes cuyos tumores albergaban mecanismos de mantenimiento de los telómeros era sustancialmente peor. Las tasas de supervivencia fueron más bajas para los pacientes con neuroblastoma cuyos tumores albergaban mecanismos de mantenimiento de telómeros en combinación con mutaciones de RAS y/o p53. La regresión espontánea del tumor se produjo tanto en presencia como en ausencia de estas mutaciones en pacientes con tumores negativos para el mantenimiento de los telómeros.

Los autores concluyeron que la evaluación de los mecanismos de mantenimiento de los telómeros y un conjunto limitado de genes de la vía de RAS y TP53 pueden ser suficientes para determinar con exactitud el riesgo del paciente en el momento del diagnóstico y para guiar la estratificación del tratamiento. En un contexto clínico, la activación de la telomerasa se puede determinar fácilmente mediante el examen del estado genómico de MYCN y TERT en la mayoría de los casos y se complementa con el análisis de los niveles de expresión de TERT en los tumores de tipo salvaje MYCN y TERT. El estudio fue publicado el 7 de diciembre de 2018 en la revista Science.

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Hospital Universitario de Colonia