Secuenciación en cáncer pediátrico expande opciones de tratamiento de recaídas

El cáncer sigue siendo la principal causa de mortalidad relacionada con la enfermedad en niños y adolescentes. La elaboración de perfiles moleculares integrales de tumores a través de tecnologías de alto rendimiento identifica dianas moleculares y biomarcadores predictivos.

Junto con una mejor comprensión de la biología tumoral y el desarrollo de agentes anticancerígenos específicos, estos enfoques han facilitado enfoques terapéuticos adaptados a los perfiles moleculares del cáncer. Este enfoque de “medicina de precisión del cáncer” ha sido implementado para guiar el tratamiento en pacientes con malignidad avanzada, incluso en niños.

Un gran equipo de científicos internacionales, que trabajan con el Centro Oncológico Gustave Roussy (Villejuif, Francia), recolectó muestras de tejido de 787 pacientes en Francia, Italia, Irlanda y España entre 2016 y 2020, con un subconjunto de 624 individuos secuenciados con éxito. Luego, una junta clínica de tumores moleculares revisó los datos de cada participante y clasificó los hallazgos en dos grupos, ya sea “listo para uso de rutina”, que comprendía alteraciones genéticas con evidencia clínica significativa que respaldaba la eficacia del fármaco dirigido, o “potencialmente procesable”, lo que significaba casos en los que hubo al menos alguna evidencia de que un fármaco aprobado o en investigación podría ser dirigido a la proteína mutada o a otro miembro de la vía de señalización afectada.

El equipo utilizó la secuenciación del exoma completo (WES) y las bibliotecas de secuenciación se construyeron de acuerdo con los procedimientos estándar a partir de 600 ng de tumor y ADN constitucional emparejado. La secuenciación de las bibliotecas posteriores se realizó con secuenciadores de Illumina: Next-Seq 500 o HiSeq 2000/2500/4000 (Illumina, San Diego, CA, EUA), en modo de extremo emparejado de 75 pb, con el objetivo de una profundidad media de cobertura de 100×. Para la secuenciación del ARN, las bibliotecas se prepararon con el kit TruSeq Stranded mRNA, la captura de ARNm de PolyA con cuentas oligo dT, 1 mg de ARN total, la fragmentación a aproximadamente 400 pb, la síntesis de ADNc de doble cadena y la ligación de los adaptadores, la amplificación de la biblioteca y la secuenciación.

Los investigadores informaron que, entre los 624 pacientes secuenciados, la tabla de tumores moleculares de Gustave Roussy marcó que 436 presentaban alteraciones potencialmente procesables, con aproximadamente el 10 % de esos “listos para el uso de rutina”. Los oncólogos trataron a 107 de estas personas con una terapia dirigida combinada, ya sea sola, en combinación con quimioterapia o con otro fármaco dirigido. Para los pacientes que recibieron una terapia equivalente, la tasa de respuesta general promedio fue del 17 %, con una tasa de control de la enfermedad del 41 %. Para el subconjunto con alteraciones “listas para uso rutinario”, la tasa de respuesta objetiva fue del 38 %. Aunque los médicos no tomaron decisiones de tratamiento basadas en este brazo del estudio, el grupo logró secuenciar exomas completos en el ctADN de 128 pacientes, identificando 94 mutaciones potencialmente procesables, aproximadamente el 76 % de aquellas encontradas en el tejido tumoral. La biopsia líquida también identificó 35 objetivos que no habían sido detectados por el WES de tumor coincidente.

Los autores concluyeron que su estudio subraya la viabilidad del perfil molecular en el momento de la recurrencia del cáncer pediátrico en un nivel internacional multicéntrico. Si bien las alteraciones seleccionadas de alto nivel de evidencia deben ser parte del diagnóstico inicial, la complejidad del cáncer justifica los esfuerzos continuos y la introducción de secuencias de alto rendimiento y recomendaciones de tratamiento como un estándar de atención para los cánceres de alto riesgo. El estudio se publicó el 16 de marzo de 2022 en la revista Cancer Discovery.

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