Alteraciones en el número de copias de ADN impactan la metástasis del melanoma

Los cambios en el ADN pueden conducir al desarrollo y la progresión del cáncer. El ADN sirve como plantilla para una molécula intermediaria llamada ARN que, a su vez, codifica las proteínas que controlan todos los procesos celulares.

Las moléculas de microARN (miARN) son pequeños segmentos de ARN que no codifican proteínas que pueden silenciar otras moléculas de ARN que codifican y regulan la producción de proteínas. Cuando se perturba la actividad de las moléculas de miARN, se pueden desarrollar enfermedades como el cáncer.

Los oncólogos moleculares del Centro de Cáncer H. Lee Moffitt (Tampa, FL, EUA), investigaron la contribución de los ARN endógenos competitivos a los efectos oncogénicos de las alteraciones somáticas del número de copias (ANC). Los ARN que afectan la función de los miARN se denominan ARN endógenos competitivos (ARNce) y se cree que desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer independientemente de su actividad de codificación de proteínas.

El equipo analizó las alteraciones cromosómicas y descubrió que las ganancias en el segmento cromosómico 1q eran muy comunes entre un panel de casos de melanoma metastásico. Un análisis más profundo reveló que tres genes clave llamados CEP170, NUCKS1 y ZC3H11A presentes en el cromosoma 1q se amplifican en los casos de melanoma metastásico y se asocian con la progresión de la enfermedad. Mecánicamente, descubrieron que las secuencias de ARN de los tres genes actúan como ARNce que esponjan las moléculas de miARN que funcionan para inhibir el crecimiento y desarrollo tumoral. Por lo tanto, al “absorber” las moléculas de miARN y su actividad antitumoral bloqueadora, las moléculas de ARNce impulsan el crecimiento tumoral y la metástasis. Es importante destacar que descubrieron que las alteraciones del número de copias de CEP170, NUCKS1 y ZC3H11A estaban presentes en otros tipos de tumores, incluidos el cáncer de mama, colon, hígado y pulmón, lo que sugiere que estas alteraciones también pueden ser importantes para otros tipos de cáncer.

Estos ARNce mejoraron la metástasis del melanoma al secuestrar miARN supresores de tumores. Los ensayos genéticos ortogonales con inhibidores de miARN y bloqueadores de sitios diana, junto con estudios de rescate, demostraron que el secuestro de miARN es fundamental para los efectos oncogénicos de los ARNm de CEP170, NUCKS1 y ZC3H11A. Además, el secuestro de miARN mediado por el ARNce del cromosoma 1q alivió la represión de varios genes diana prometastásicos.

Florián A. Karreth, PhD, oncólogo molecular y autor principal del estudio, dijo: “Nuestro estudio desafía la noción de que las alteraciones del número de copias somáticas promueven el cáncer predominantemente a través de sus proteínas codificadas y establece que los ARNce son impulsores potentes subyacentes a la oncogenicidad de las alteraciones del número de copias somáticas”.

Los autores concluyeron que esta red reguladora de ARN era evidente en otros tipos de cáncer, lo que sugiere que la regulación alterada del ARNce del cromosoma 1q es un impulsor común de la progresión del cáncer. En conjunto, este trabajo demuestra que los ARNce median la oncogenicidad de las ANC somáticas. El estudio fue publicado el 14 de julio de 2022 en la revista Cancer Research.

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