Deleción del gen es la base de la resistencia a la quimioterapia en cáncer de mama triple negativo

La proteogenómica es un campo de la investigación biológica que utiliza una combinación de proteómica, genómica y transcriptómica para ayudar en el descubrimiento e identificación de péptidos. La proteogenómica se utiliza para identificar nuevos péptidos comparando los espectros de MS/MS con una base de datos de proteínas derivada de información genómica y transcriptómica.

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un tipo de cáncer de mama que carece o muestra niveles bajos de receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y sobreexpresión y/o amplificación génica del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). El TNBC comprende del 15 al 20 % de todos los casos de cáncer de mama y afecta a más mujeres jóvenes o mujeres con una mutación en el gen BRCA1 que otros tipos de cáncer de mama. Los cánceres de mama triple negativos, que comprenden un grupo muy heterogéneo de cánceres, son el tipo de cáncer de mama más difícil de tratar, ya que la terapia hormonal que se usa para otros cánceres de mama no funciona para el TNBC.

En sus primeras etapas, el TNBC generalmente se trata mediante cirugía, radiación y quimioterapia. En etapas posteriores, cuando la cirugía no es posible o el cáncer se ha diseminado desde el área localizada inicial, el tratamiento se limita a la quimioterapia y, en algunos casos, a una terapia dirigida adicional. Los cánceres de mama triple negativos tienen un patrón de recaída que es muy diferente al de los cánceres de mama con hormonas positivas, donde el riesgo de recaída es mucho mayor durante los primeros tres a cinco años, pero luego cae brusca y sustancialmente por debajo del de los cánceres de mama con hormonas positivas.

Con el fin de predecir la respuesta al tratamiento, los investigadores del Baylor Medical College (Houston, TX, EUA) y sus colegas utilizaron un enfoque analítico innovador llamado "proteogenómica a microescala" para analizar biopsias tumorales tomadas de pacientes con TNBC antes del tratamiento de quimioterapia con una combinación de carboplatino y docetaxel. Los datos de los métodos estándar de secuenciación de ADN y ARN se integraron con análisis proteómicos y fosfoproteómicos basados en espectrometría de masas para derivar retratos moleculares más completos de tumores que responden al tratamiento versus tumores resistentes al tratamiento.

Los resultados de los análisis proteogenómicos de las aberraciones del número de copias somáticas identificaron una deleción 19q13.31-33 asociada a la resistencia donde se encuentran los genes LIG1, POLD1 y XRCC1. La deleción del gen LIG1 (DNA ligasa I) y/o los bajos niveles de expresión de ARNm se asociaron con la falta de respuesta patológica completa, mayor inestabilidad cromosómica (CIN) y mal pronóstico en TNBC, así como resistencia selectiva al carboplatino en modelos preclínicos de TNBC. La pérdida hemicigótica de LIG1 también se asoció con una CIN más alta y un mal pronóstico en otros tipos de cáncer, lo que demuestra implicaciones clínicas más amplias.

"El TNBC es la forma de cáncer de mama más difícil de tratar, con un tratamiento estándar que requiere múltiples medicamentos de quimioterapia que, lamentablemente, a menudo no logran curar al paciente", dijo la primera autora, la Dra. Meenakshi Anurag, profesora asistente de medicina en Baylor Medical College. “Es imperativo que desarrollemos enfoques para predecir la respuesta para que solo se administren tratamientos efectivos. Además, los pacientes que no responden a los medicamentos estándar necesitan enfoques de tratamiento completamente nuevos. El descubrimiento de alternativas terapéuticas dependerá de nuevos conocimientos sobre cómo surge el TNBC”.

El estudio se publicó en la edición en línea del 24 de agosto de 2022 de la revista Cancer Discovery.