Identifican vínculo entre las mitocondrias y el riesgo de cáncer pancreático

Los tumores invariablemente reconfiguran su metabolismo para promover la plasticidad celular, adaptarse a la disponibilidad de nutrientes en constante cambio y adquirir rasgos de enfermedad agresiva, incluida la competencia metastásica. El metabolismo del cáncer se ha equiparado durante mucho tiempo con la utilización preferencial de la glucólisis por parte de las células tumorales, incluso cuando hay oxígeno presente.

Aunque los mecanismos de reprogramación mitocondrial en el cáncer se han enfocado mejor recientemente, el papel de la aptitud de los orgánulos en este proceso no ha sido considerada ampliamente. De hecho, el microambiente del crecimiento tumoral es altamente desfavorable para las mitocondrias, ya que las concentraciones erráticas de oxígeno y los radicales oxidativos pueden comprometer la integridad de los orgánulos, afectar la regulación de múltiples funciones mitocondriales y activar la muerte celular.

Un equipo internacional multidisciplinario de científicos dirigido por el Instituto Wistar (Filadelfia, PA, EUA), examinó muestras primarias de pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de parénquima cerebral normal (márgenes quirúrgicos sin tumor, N = 5), gliomas de bajo grado (LGG, N = 4, oligodendroglioma, astrocitoma) y glioblastoma (GBM, N = 6), con el fin de determinar la expresión diferencial de la firma del gen Mic60-low por qPCR. Se colorearon cortes, de cuatro μm de espesor, de bloques de tejido de muestras de tejido de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC) con un anticuerpo primario contra Mic60 (BD Biosciences, San Jose, CA, EUA), utilizando el Inmunocoloreador Benchmark Ultra Roche Ventana (Grupo Roche, Tucson, AZ, EUA) y el uso de diaminobencidina (DAB) como cromógeno. Todos los portaobjetos se contrastaron con hematoxilina.

Las líneas de células PDAC humanas PANC-1 y CAPAN-2 se transfectaron con ARNsi de control no dirigido o ARNsi dirigido a Mic60. Se recogieron las células PANC-1 y CAPAN-2 transfectadas y se extrajo inmediatamente el ARN. La reacción de transcripción inversa se procesó en un termociclador Bio-Rad T100 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EUA). La PCR cuantitativa se realizó con Mezcla Maestra SYBR Select en una máquina ABI Quant Studio 5 (Thermo Fisher Scientific, Waltham MA, EUA). Como conjunto de datos de descubrimiento, los valores de expresión de ARNm transformados con log2 se descargaron de 33 muestras de tumores en la base de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) del navegador UCSC Xena.

Los investigadores demostraron que una firma de 11 genes de Mic60-low se asocia con enfermedad agresiva, inflamación local, fracaso del tratamiento y supervivencia más corta, lo que finalmente demuestra la relevancia clínica de la proteína. La expresión de la firma del gen Mic60-low en el conjunto de datos TCGA de PDAC se asoció con una supervivencia general más corta (HR = 1,87, N = 176), supervivencia específica de la enfermedad (HR = 1,73). Por lo tanto, la firma del gen Mic60-low puede ser utilizado como una herramienta simple o biomarcador para determinar el riesgo de cáncer de PDAC y potencialmente otros tipos de cáncer, incluido el glioblastoma.

Dario C. Altieri, MD, profesor de inmunología y autor principal del estudio, dijo: “Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que una firma genética de disfunción mitocondrial está relacionada con subtipos de cáncer agresivos, resistencia al tratamiento y, lamentablemente, bajas tasas de supervivencia de los pacientes. Aunque nuestro trabajo se ha centrado en la proteína mitocondrial Mic60 en esta respuesta, sabemos que las mitocondrias disfuncionales se generan comúnmente durante el crecimiento del tumor, lo que sugiere que este es un rasgo general en el cáncer”.

Los autores concluyeron que, según sus hallazgos, la firma del gen Mic60-low puede proporcionar una herramienta molecular de punto de servicio de fácil acceso para estratificar el riesgo de los pacientes con PDAC y potencialmente otras neoplasias malignas, incluido el GBM. El estudio se publicó el 12 de octubre de 2022 en la revista PLOS ONE.

Enlaces relacionados:
Instituto Wistar
BD Biosciences
Grupo Roche
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