Revelan mecanismo clave de enfermedades autoinmunes e inflamatorias

La prevalencia de la psoriasis, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias del intestino y la esclerosis múltiple se ha expandido rápidamente en las últimas décadas. Se ha descifrado un aspecto crucial de la base molecular de estas enfermedades autoinmunes e inflamatorios.

Por ejemplo, aproximadamente 125 millones de personas en todo el mundo están afectadas por la psoriasis y otros 100 millones por artritis reumatoide, mientras que la presencia de enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), en poblaciones étnicas y regiones geográficas no afectadas, está creciendo a tasas alarmantes.

La interleuquina-23 (IL-23), una citoquina de la familia IL-12, desempeña un papel fundamental en las respuestas de las células T auxiliares 17 proinflamatorias, vinculadas a enfermedades autoinmunes e inflamatorias. A pesar de una intensa orientación terapéutica, los conocimientos estructurales y mecánicos sobre los complejos receptores mediados por IL-23, y por los miembros de la familia de IL-12 en general, han permanecido escurridizos. Científicos del Instituto para Biotecnología de Flandes (VIB, Gante, Bélgica) y sus colegas, descubrieron que la actividad proinflamatoria de la citoquina IL-23 inmunomoduladora, que subyace en una amplia gama de enfermedades inflamatorias, depende de manera crítica de la activación estructural de la citoquina por su receptor, IL-23R.

El equipo determinó una estructura cristalina de la IL-23 humana acomplejada con su receptor relacionado, IL-23R, y reveló que la IL-23R se une a la IL-23 exclusivamente a través de su dominio de inmunoglobulina N-terminal. El punto de acceso estructural y funcional de esta interacción reestructuró parcialmente la subunidad helicoidal IL-23p19 de IL-23 y restringió su subunidad IL-12p40 para unirse cooperativamente al receptor compartido IL-12Rβ1 con alta afinidad. Junto con los conocimientos estructurales de la interacción de IL-23 con el anticuerpo inhibidor briakinumab y aprovechando complejos adicionales de IL-23, propusieron un paradigma mecanicista para IL-23 e IL-12 a través del que la unión del receptor relacionado a las subunidades citoquinas helicoidales prepara el reclutamiento de los receptores compartidos a través de la subunidad IL-12p40.

Savvas Savvides, PhD, profesor y autor principal del estudio, dijo: “Nos sorprendió descubrir que tanto la IL-23 como su receptor cambian drásticamente para crear una interfaz íntima receptores-citoquina. En esta interfaz, el receptor utiliza un punto de acceso funcional en IL-23, lo que le permite reclutar un correceptor esencial para la señalización proinflamatoria. El sitio de unión del correceptor en la IL-23 también surgió como un hallazgo inesperado. Lo que ahora hemos descubierto sobre el complejo proinflamatorio mediado por IL-23 parece ser un nuevo paradigma en el campo”. El estudio fue publicado en la edición de enero de 2018 de la revista Immunity.