Identifican genes ligados a enfermedad renal autoinmune

El defecto molecular primario en los individuos con IgAN es la O-glicosilación anormal de los anticuerpos IgA. La O-glicosilación es un tipo común de modificación post-traslacional de proteínas; han sido implicadas anomalías específicas en el mecanismo de O-glicosilación en el cáncer, las enfermedades inflamatorias y las enfermedades sanguíneas. Sin embargo, todavía se desconoce la base molecular para la O-glicosilación anormal en estas enfermedades complejas.

Los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia utilizaron un análisis simple, ELISA, basado en lectinas, que usó la lectina específica para GalNAc de Helix aspersa (HAA), con el fin de determinar los niveles de circulación de Gd-IgA1 en sueros de 2.633 personas de ascendencia europea y de Asia Oriental, poblaciones con altas tasas de la enfermedad. Los resultados obtenidos con este ensayo revelaron que los niveles séricos de Gd-IgA1, que representaban un rasgo cuantitativo normalmente distribuido en las poblaciones sanas, se presentaban en niveles elevados, por encima del percentil 95 para los controles sanos, hasta en dos tercios de los pacientes con IgAN.

La pantalla identificó dos loci significativos, en todo el genoma, en los genes C1GALT1 y C1GALT1C1. Estos genes codifican los compañeros moleculares esenciales para la O-glicosilación enzimática de la IgA1. Estos dos loci explicaron aproximadamente el 7% de la variabilidad en la circulación de Gd-IgA1 en los europeos, pero sólo en el 2% en los asiáticos del este. Además, muchos miembros sanos de la familia mostraban niveles muy altos de Gd-IgA1, identificando el aumento en Gd-IgA1 como un factor de riesgo hereditario que precedió al desarrollo de la IgAN.

“Se sabe muy poco acerca de las causas de la IgAN, genética o de otro tipo, por lo que nuestro descubrimiento representa un paso importante hacia el desarrollo de mejores terapias para esta enfermedad”, dijo el primer autor, el Dr. Krzysztof Kiryluk, profesor asistente de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Columbia. “Debido a que aproximadamente el 50% de la variabilidad en los niveles de Gd-IgA1 se debe a factores genéticos, esto significa que aproximadamente el 43% de la variabilidad genética sigue siendo inexplicable. Comenzamos con una población de estudio relativamente pequeña, por lo que explicar el 7% de la variabilidad entre individuos con la enfermedad, fue un buen comienzo. A medida que analicemos más pacientes, esperamos encontrar más variantes genéticas y podemos comenzar a reconstruir cómo estas variantes interactúan con los factores ambientales para causar la enfermedad”.

El estudio fue publicado en la edición en línea del 10 de febrero de 2017 de la revista PLOS Genetics.