Enfoque de secuenciación genómica completa identifica pacientes con cáncer beneficiarios con inhibidores de PARP

Identificar con precisión a estos pacientes sigue siendo un desafío, ya que las pruebas comerciales actuales se centran en un conjunto reducido de mutaciones genéticas y pueden pasar por alto otras que también predicen la respuesta al tratamiento. Como resultado, algunos pacientes que podrían beneficiarse de los inhibidores de PARP no son identificados, mientras que otros reciben tratamientos que probablemente no les ayudarán. Ahora, un nuevo enfoque que abarca todo el genoma ha demostrado ser prometedor para mejorar la selección de estos pacientes.

En una investigación dirigida por Weill Cornell Medicine (Nueva York, NY, EUA), en colaboración con NewYork-Presbyterian (Nueva York, NY, EUA) e Illumina (San Diego, CA, EUA), el equipo utilizó la secuenciación del genoma completo de muestras tumorales obtenidas mediante una iniciativa de medicina de precisión en la que participaron colaboradores clínicos y un proveedor de tecnología de secuenciación. Con estos datos, los investigadores desarrollaron un algoritmo para detectar la deficiencia de recombinación homóloga, un defecto en la reparación del ADN que hace que los tumores sean vulnerables a los inhibidores de PARP y a la quimioterapia basada en platino.

A diferencia de las pruebas convencionales, que buscan principalmente mutaciones en BRCA1 y BRCA2, el algoritmo evalúa patrones de daño del ADN en todo el genoma asociados con una reparación deficiente por recombinación homóloga. Este análisis más amplio captura alteraciones en numerosos genes y cambios estructurales que indican una reparación deficiente del ADN. Los avances en la tecnología de secuenciación han hecho que la secuenciación del genoma completo sea lo suficientemente asequible y escalable para este tipo de aplicación clínica.

Los investigadores entrenaron el algoritmo con 305 muestras tumorales de pacientes con diversos tipos de cáncer y lo validaron en una cohorte independiente de 556 tumores. Posteriormente, se comparó su rendimiento con métodos de prueba comerciales utilizando 212 muestras adicionales. El algoritmo identificó deficiencias de recombinación homóloga en el 21 % de los tumores de mama, el 20 % de los tumores de páncreas y vías biliares, y el 17 % de los tumores ginecológicos, con casi una cuarta parte de los casos positivos sin mutaciones en BRCA1 o BRCA2.

Los resultados, publicados en Communications Medicine, sugieren que la secuenciación del genoma completo puede identificar un grupo más amplio de pacientes que podrían beneficiarse de los inhibidores de PARP que las pruebas dirigidas existentes. El enfoque también pareció corregir las predicciones de falsos negativos y falsos positivos de los ensayos comerciales en comparación con los resultados de los pacientes. Con una mayor validación, esta estrategia podría mejorar la selección de tratamientos para múltiples tipos de cáncer y ayudar a orientar el uso más preciso de terapias que dañan el ADN. Los investigadores planean estudios más amplios para evaluar la utilidad del algoritmo en la atención clínica habitual.

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Weill Cornell Medicine
NewYork-Presbyterian
Illumina