Prueba para melanoma ofrece reconfirmación de un riesgo bajo de diseminación del cáncer

Aunque el tratamiento para pacientes con melanoma metastásico ha mejorado notablemente en la última década, principalmente con terapias dirigidas y moduladores de puntos de control inmunitarios, todavía no existen tratamientos beneficiosos consistentes para pacientes con enfermedad metastásica.

AMBRA1 es una proteína de andamio con funciones clave en la autofagia, la supervivencia celular y la proliferación. AMBRA1 promueve la autofagia mediante el inicio de la formación de autofagosomas y la eliminación de mitocondrias dañadas mediada por mitofagia. Las células de melanoma pueden influir en el microambiente del tumor a través de la secreción de factores de crecimiento, incluidos los factores de crecimiento transformantes α y β (TGF-α, TGF-β).

Científicos clínicos de la Universidad de Newcastle (Newcastle, Reino Unido), AMLo Biosciences Limited (Newcastle upon Tyne, Reino Unido) y sus colegas, evaluaron la contribución potencial de la señalización del factor de crecimiento de transformación paracrina (TGF)-β del melanoma con la pérdida de AMBRA1 en la epidermis que recubre el tumor primario y la interrupción de la integridad epidérmica. Se usó inmunohistoquímica para analizar AMBRA1 y TGF-β2 en una cohorte de 109 melanomas en todos los estadios del AJCC, y TGF-β2 y claudina-1 en una cohorte de 30 o 42 melanomas en estadio I del AJCC, respectivamente, con la expresión conocida de AMBRA1 y loricrina (AMLo). Se analizó la evidencia de preulceración en una cohorte de 42 melanomas, y se evaluó la señalización de TGF-β2 en los queratinocitos primarios.

Los investigadores realizaron inmunohistoquímica semicuantitativa para la expresión de AMBRA1, TGF-β2, TGF-β3, claudina-1 o AMLo. La expresión de claudina-1 se cuantificó mediante puntuación H utilizando un Aperio ImageScope (Leica Biosystems, Nussloch Alemania). Se generó una inmunotransferencia Western que se visualizó mediante quimioluminiscencia mejorada (Bio-Rad, Watford, Reino Unido). El ARN total se aisló de sedimentos celulares y se transcribió de forma inversa con un kit de transcriptasa inversa AMV (Promega, Madison, WI, EUA) o un kit de transcripción inversa de alta capacidad (Thermo Fisher Scientific, Waltham MA, EUA).

Los científicos informaron que el aumento de TGF-β2 tumoral se asoció significativamente con la pérdida de AMBRA1 peritumoral, ulceración, estado de alto riesgo de AMLo y metástasis. El tratamiento con TGF-β2 de los queratinocitos dio como resultado una regulación a la baja de AMBRA1, loricrina y claudina-1, mientras que la eliminación de AMBRA1 se asoció con una disminución de la expresión de claudina-1 y una mayor proliferación de queratinocitos. Es importante destacar que mostraron que la pérdida de AMBRA1 en la epidermis peritumoral se asoció con una disminución de la expresión de claudina-1, paraqueratosis y formación de hendiduras en la unión dermoepidérmica.

Penny E. Lovat, PhD, profesora de Dermatología Celular y autora principal del estudio, dijo: “Al igual que la argamasa y los ladrillos que mantienen unida una pared, AMBRA1, Loricrin y Claudina 1 son proteínas clave para mantener la integridad de la capa superior del piel. Cuando estas proteínas se pierden, se desarrollan brechas, como la argamasa que se desmorona en la pared. Esto permite que el tumor se propague y, en última instancia, se ulcere, lo que sabemos que es un proceso asociado con tumores de mayor riesgo. Nuestra nueva comprensión de este mecanismo biológico sustenta la prueba que tenemos disponible”.

Los autores concluyeron que sus datos sugerían un mecanismo paracrino por el cual la secreción de TGF-β2 en el melanoma provoca la pérdida peritumoral de AMBRA1 y reduce la integridad epidérmica, lo que facilita la erosión de la epidermis y la ulceración del tumor. Dirigirse a la señalización de TGF-β2 puede, por lo tanto, representar una nueva estrategia de tratamiento adyuvante para tumores en etapa temprana de alto riesgo con pérdida de AMBRA1 epidérmico. El estudio fue publicado el 13 de enero de 2022 en la revista British Journal of Dermatology.

Enlace relacionado:
Universidad de Newcastle
AMLo Biosciences Limited
Leica Biosystems
Promega
Thermo Fisher Scientific