Microscopía crioelectrónica revela que la superficie del SARS-CoV-2 adopta 10 estados estructurales diferentes cuando entra en contacto con el receptor ACE2

La proteína Spike en la superficie del coronavirus SARS-CoV-2 puede adoptar al menos diez estados estructurales distintos cuando está en contacto con el receptor del virus humano, ACE2, según una nueva investigación.

Esta nueva visión del mecanismo de la infección equipará a los grupos de investigación con la comprensión necesaria para informar los estudios sobre vacunas y tratamientos. La superficie del SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, está cubierta de proteínas llamadas Spike, que permiten que el virus infecte células humanas. La infección comienza cuando una proteína Spike se une a los receptores ACE2 en la superficie celular y, en etapas posteriores, cataliza la liberación del genoma del virus en la célula. Sin embargo, se desconoce la naturaleza exacta de la unión de ACE2 a la proteína Spike del SARS-CoV-2.

En el primer estudio para examinar el mecanismo de unión entre el receptor ACE2 y la proteína Spike en su totalidad, los investigadores del Laboratorio de Biología Estructural de Procesos de Enfermedades del Instituto Francis Crick (Londres, Reino Unido), caracterizaron diez estructuras distintas asociadas con diferentes etapas de unión e infección del receptor. El equipo incubó una mezcla de la proteína Spike y el receptor ACE2 antes de atrapar diferentes formas de la proteína mediante congelación rápida en etano líquido. Examinaron estas muestras utilizando microscopía crioelectrónica, obteniendo decenas de miles de imágenes de alta resolución de las diferentes etapas de unión.

Observaron que la proteína Spike existe como una mezcla de estructuras abiertas y cerradas. Después de la unión con el receptor ACE2 en un solo sitio abierto, la proteína Spike se vuelve más abierta, lo que lleva a una serie de cambios conformacionales favorables, preparándola para una unión adicional. Una vez que la proteína Spike se une al receptor ACE2 en los tres sitios de unión, su núcleo central queda expuesto, lo que puede ayudar al virus a fusionarse con la membrana celular, permitiendo la infección.

“Al examinar el evento vinculante en su totalidad, pudimos caracterizar las estructuras de las proteínas Spike que son exclusivas del SARS-CoV-2”, dijo Donald Benton, coautor principal y becario de formación postdoctoral en el Laboratorio de Biología Estructural de Procesos de Enfermedades. en el Crick. “Podemos ver que, a medida que la proteína Spike se abre más, la estabilidad de la proteína se reducirá, lo que puede aumentar la capacidad de la proteína para llevar a cabo la fusión de membranas, permitiendo la infección”.

El equipo continúa examinando las estructuras de las proteínas Spike del SARS-CoV-2 y de coronavirus relacionados en otras especies para comprender mejor los mecanismos y la evolución de la infección viral. Los investigadores esperan que cuanto más puedan descubrir sobre las diferencias entre el SARS-CoV-2 y otros coronavirus, más específicos podrán ser con el desarrollo de nuevos tratamientos y vacunas.

“A medida que desentrañamos el mecanismo de las primeras etapas de la infección, podríamos exponer nuevos objetivos para los tratamientos o comprender qué tratamientos antivirales, actualmente disponibles, tienen más probabilidades de funcionar”, dijo Antoni Wrobel, coautor principal y becario de formación postdoctoral en el Laboratorio de Biología Estructural de Procesos de Enfermedades en Crick.

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Instituto Francis Crick