Biomarcador predice agresividad del cáncer y susceptibilidad a medicamentos

La invasión agresiva de las células de glioblastoma en el cerebro normal circundante imposibilita la extirpación quirúrgica completa, aumenta significativamente la resistencia al régimen de tratamiento estándar y prácticamente asegura la recurrencia del tumor. El tratamiento del glioblastoma generalmente comprende la extirpación quirúrgica del tumor seguida de radioterapia y quimioterapia con el medicamento temozolomida (TMZ). Sin embargo, la penetración del tumor en el tejido cerebral adyacente evita la extirpación quirúrgica de todas las células tumorales, que generalmente desarrollan resistencia al TMZ.

Investigadores de la facultad de medicina Monte Sinaí (Nueva York, NY, EUA) encontraron que la proteína BUB1B del punto de control del huso mitótico (serina/treonina-proteína quinasa BUB1 beta) puede servir como un marcador predictivo de la agresividad del glioblastoma y de la efectividad de la respuesta a los medicamentos. BUB1B es una quinasa implicada en la función del punto de control del huso y la segregación cromosómica. La proteína ha sido localizada en el cinetocoro y desempeña un papel en la inhibición del complejo/ciclofosfato promotor de la anafase (APC/C), retrasando el inicio de la anafase y asegurando la segregación cromosómica adecuada. Se ha encontrado la afectación de la función del punto de control del huso en muchas formas de cáncer.

Los investigadores utilizaron datos de expresión génica de las células tipo células madre del GBM, de los astrocitos y de las células progenitoras neuronales que eran sensibles o resistentes a la inhibición de BUB1B para crear un marco computacional con el fin de predecir la sensibilidad a la inhibición de BUB1B. Aplicando este marco a los datos de expresión tumoral de los pacientes, estratificaron los tumores en subtipos BUB1B-sensibles (BUB1BS) o BUB1B-resistentes (BUB1BR). A través de este esfuerzo, descubrieron que los pacientes BUB1BS tenían un pronóstico significativamente peor independientemente del subtipo de desarrollo tumoral (es decir, clásico, mesenquimal, neural, proneural). El análisis genómico funcional de BUB1BR frente a los aislados BUB1BS reveló una dependencia diferencial de genes enriquecidos en el clasificador BUB1BS, incluidos los implicados en el ciclo celular mitótico, la organización de los microtúbulos y la segregación cromosómica.

Al comparar los perfiles de sensibilidad de los medicamentos, los investigadores predijeron que las células BUB1BS serían más sensibles a los inhibidores de la topoisomerasa de tipo I y II, los inhibidores de Raf y otros fármacos, y validaron experimentalmente algunas de estas predicciones.

“Fue realmente notable ver que nuestro modelo predictivo producía un nuevo conjunto de subtipos moleculares, que parecen ser mucho más indicativos de pronóstico y respuesta terapéutica que los subtipos existentes”, dijo el autor principal, el Dr. Jun Zhu, profesor de genética y ciencias genómicas en la facultad de medicina Monte Sinaí. “Para los pacientes que reciben el sombrío diagnóstico de glioblastoma, esto indica una nueva esperanza para un tratamiento adaptado con más probabilidades de ser eficaz contra su cáncer”.

El estudio fue publicado en la edición del 15 de octubre de 2017 de la revista Cancer Research.