Nuevos biomarcadores predicen resistencia a terapia dirigida en un cáncer hematológico raro

Aunque tagraxofusp es la primera terapia dirigida aprobada para la BPDCN, algunos pacientes recién diagnosticados no responden, mientras que otros desarrollan resistencia tras un beneficio inicial. Un nuevo estudio identifica características genéticas y transcripcionales que pueden ayudar a explicar esta variabilidad en la respuesta al tratamiento.

El MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Houston, Texas, EE. UU.) investigó la resistencia clínica a tagraxofusp e identificó determinantes moleculares vinculados al fracaso del tratamiento. El trabajo, publicado en Leukemia, analizó datos de fase 2 previamente publicados y se centró en las características que distinguen a los respondedores de los no respondedores. Los hallazgos abordan una importante laguna diagnóstica a la hora de anticipar qué pacientes se benefician de esta terapia.

Tagraxofusp actúa como una terapia dirigida de primera línea que utiliza interleucina-3 (IL-3) para unirse a CD123, un marcador de superficie sobreexpresado en las células de BPDCN. Tras la unión, el fármaco es internalizado y libera una toxina que bloquea la síntesis de proteínas celulares, lo que provoca la muerte de la célula. A pesar de este mecanismo dirigido, aproximadamente entre el 10 % y el 25 % de los pacientes recién diagnosticados pueden no responder inicialmente al tratamiento.

Mediante la secuenciación unicelular de casi 100.000 células, los investigadores demostraron que la terapia eliminó la mayoría de las poblaciones de células tumorales, excepto un subgrupo resistente denominado "clúster 22". La resistencia se asoció con mutaciones graves en el gen TET2 y con una expresión sistemáticamente menor de TXNRD1, una enzima necesaria para activar la carga tóxica de tagraxofusp. En modelos preclínicos, el bloqueo de TXNRD1 aumentó la resistencia, mientras que la combinación de tagraxofusp con el agente hipometilante azacitidina restableció vías clave y mejoró los resultados.

El estudio indica que la gravedad de la mutación de TET2 podría servir como biomarcador pronóstico de la respuesta a tagraxofusp, y que vigilar la expresión de TXNRD1 podría ayudar a identificar la resistencia emergente. Según los autores, estas perspectivas moleculares ofrecen vías prácticas para estratificar a los pacientes y perfeccionar las estrategias de combinación en la BPDCN. El estudio fue publicado en Leukemia el 6 de julio de 2026.

“Nuestros hallazgos muestran que ciertas células cancerosas pueden escapar eficazmente a la destrucción al reducir la expresión de enzimas clave que tagraxofusp necesita para funcionar. Con esta información, podemos empezar a predecir qué pacientes tienen menos probabilidades de responder, y podemos diseñar tratamientos más inteligentes y personalizados para ayudar a mejorar los resultados”, dijo la Dra. Hannah Beird, científica investigadora sénior del Departamento de Medicina Genómica del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

“Este estudio destaca la importancia de investigar tumores raros y ultrarraros para obtener conocimientos y avances que potencialmente puedan aplicarse a otros tipos tumorales, incluso más comunes. Las investigaciones moleculares en cánceres hematológicos raros, como esta, pueden servir como modelo para nuevas técnicas y enfoques para otros cánceres con fenómenos de resistencia similares”, dijo el Dr. Naveen Pemmaraju, profesor de Leucemia en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

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MD Anderson Cancer Center