Biomarcador de ARN circulante predice la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer

Se descubrió que los niveles elevados de un biomarcador de ARN circulante son característicos de las personas con enfermedad de Alzheimer (EA) y se podrían usar para predecir si una persona asintomática tiene posibilidades de desarrollar el trastorno.

Se han caracterizado recientemente de manera sistemática los ARN extracelulares (exARN) presentes en biofluidos humanos como la sangre. Sin embargo, las correlaciones entre tales niveles de exARN en los biofluidos y las enfermedades humanas permanecen en gran medida sin analizar.

En este sentido, los investigadores de la Universidad de California en San Diego (EUA) explotaron la tecnología SILVER-seq (secuenciación de ARN extracelular de pequeño volumen de entrada de líquido), recientemente desarrollada, para generar perfiles de exARN a partir de una colección longitudinal de muestras humanas de plasma.

La tecnología SILVER-seq, desarrollada recientemente, es capaz de secuenciar eficientemente los exARN a partir de una pequeña gota (cinco microlitros) de suero o plasma. A diferencia de otros métodos de secuenciación de exARN, que requieren varios mililitros de biopsia líquida de entrada (“exARN-seq alternativa”), el volumen de entrada de SILVER-seq es inferior a una gota de sangre típica (30 microlitros). Se ha demostrado que SILVER-seq tiene un desempeño comparable, en términos de exactitud y reproducibilidad, con los métodos alternativos de exARN-seq. Cuando se hicieron los ensayos en alícuotas de la misma muestra líquida, la correlación de los niveles medidos de exARN entre un ensayo de SILVER-seq y un ensayo de exARN-seq alternativo fue comparable a la de dos ensayos de exARN-seq alternativos y la correlación entre dos ensayos de SILVER-seq fue comparable a la correlación entre un ensayo SILVER-seq y un ensayo exARN-seq alternativo. El pequeño volumen de entrada de SILVER-seq y la exactitud y reproducibilidad validadas, hacen posible explorar el potencial de los exARN de la sangre para convertirse en biomarcadores de enfermedades y, finalmente, medirse mediante un ensayo de micromuestreo, como una prueba práctica de punción digital que se puede utilizar para la detección en la población.

Los investigadores utilizaron la tecnología SILVER-seq para analizar 164 muestras de plasma, que habían sido recolectadas de 35 individuos de investigación de 70 años o más con hasta 15 años de seguimiento clínico antes de la muerte y cuyos diagnósticos clínicos fueron confirmados por análisis patológico postmortem de sus cerebros. El grupo de individuos comprendía 15 pacientes con EA, 11 “convertidores” (sujetos que inicialmente estaban sanos y luego desarrollaron EA) y nueve controles sanos.

Los resultados revelaron que los exARN de genes y transposones activados por la EA en el cerebro exhibieron una tendencia de aumento en el plasma de los pacientes con EA, en comparación con el plasma de los pacientes control de la misma edad. El gen que codifica la enzima fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) fue el único que mostró una regulación positiva constante en los transcriptomas cerebrales de EA de tres cohortes independientes y un aumento en el plasma de los pacientes con EA en comparación con los controles.

Los investigadores confirmaron que el exARN en el suero de PHGDH y la expresión de proteínas cerebrales estaban aumentadas en la EA mediante el uso de cinco cohortes publicadas adicionales. Además, compararon el curso temporal de las trayectorias de exARN entre “convertidores” y controles. El exARN para la PHGDH en plasma exhibió aumentos presintomáticos en cada uno de los 11 convertidores durante sus transiciones de deterioro normal a cognitivo, pero permaneció estable durante todo el período de seguimiento en ocho de los nueve individuos de control. El individuo anómalo se reclasificó posteriormente como un convertidor.

“Varios cambios conocidos asociados con la enfermedad de Alzheimer generalmente aparecen alrededor del momento del diagnóstico clínico, cuando es demasiado tarde. Tuvimos el presentimiento de que debería haber un predictor molecular que podría aparecer años antes, y eso es lo que motivó este estudio”, dijo el autor principal, el Dr. Sheng Zhong, profesor de bioingeniería en la Universidad de California en San Diego.

“Este es un estudio retrospectivo basado en seguimientos clínicos del pasado, no un ensayo clínico aleatorizado en un tamaño de muestra más grande. Por lo tanto, todavía no lo podemos llamar un análisis de sangre verificado para la enfermedad de Alzheimer”, dijo el autor colaborador, el Dr. Zixu Zhou, investigador de la compañía de biotecnología, Genemo Inc. (San Diego, CA, EUA). “Sin embargo, nuestros datos, que provienen de muestras recogidas clínicamente, respaldan firmemente el descubrimiento de un biomarcador para predecir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer”.

El estudio sobre el exARN se publicó en la edición en línea del 26 de marzo de 2020 de la revista Current Biology.

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Universidad de California, San Diego
Genemo Inc.