Niveles sanguíneos elevados de cadena ligera de neurofilamento predicen probabilidad de neurotoxicidad después de inmunoterapia con CAR-T

Un nivel elevado de cadena ligera de neurofilamento (NfL) en el plasma sanguíneo puede identificar qué pacientes tienen probabilidades de desarrollar efectos secundarios neurotóxicos en los días y semanas posteriores a la terapia con células CAR-T.

La inmunoterapia basada en células (terapia de células CAR-T) ha revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de leucemia y linfoma. Este método se basa en células T receptoras de antígenos quiméricos (también conocidas como células CAR-T) que han sido manipuladas genéticamente para producir un receptor de células T artificial para su uso en inmunoterapia. Los receptores son quiméricos porque combinan funciones de unión a antígeno y de activación de células T en un solo receptor. La premisa de la inmunoterapia CAR-T es modificar las células T para que reconozcan las células cancerosas a fin de ubicarlas y destruirlas de manera más efectiva. En la práctica, las células T se recolectan, se modifican genéticamente y luego se infunden como células CAR-T en los pacientes para atacar sus tumores.

Las células CAR-T pueden derivarse de las células T de la sangre del propio paciente (autólogas) o de las células T de otro donante sano (alogénicas). Una vez aisladas, estas células T se modifican genéticamente para expresar un CAR específico, que las programa para atacar un antígeno que está presente en la superficie de los tumores. Por seguridad, las células CAR-T están diseñadas para ser específicas de un antígeno expresado en un tumor que no se expresa en células sanas.

La toxicidad neurológica, conocida como síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS, por sus siglas en inglés), a menudo se asocia con el tratamiento con células CAR-T. El mecanismo subyacente es poco conocido. Las manifestaciones clínicas incluyen delirio, la pérdida parcial de la capacidad de hablar de manera coherente sin dejar de tener la capacidad de interpretar el lenguaje (afasia expresiva), disminución del estado de alerta (obnubilación) y convulsiones. Durante algunos ensayos clínicos, se han producido muertes causadas por neurotoxicidad, siendo la principal causa de muerte el edema cerebral.

Recientemente, la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), una proteína estructural axonal con niveles elevados en múltiples enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias, ha surgido como un biomarcador potencial para ICANS. Es un biomarcador que puede medirse con inmunoensayos en muestras de líquido cefalorraquídeo o plasma y refleja el daño axonal en una amplia variedad de trastornos neurológicos. Es un marcador útil para el seguimiento de la enfermedad en la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y, más recientemente, la enfermedad de Huntington.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (St. Louis, MO, EUA) examinaron la relación entre NfL e ICANS para determinar si los niveles de NfL antes de comenzar la terapia con células CAR-T podrían permitir la detección temprana e identificación de los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de ICANS.

Para este estudio, los investigadores examinaron los niveles de NfL en plasma en 30 pacientes con antecedentes médicos y de tratamiento detallados, incluidos todos los principales factores de riesgo previos y posteriores al tratamiento. Los niveles de NfL de los pacientes se midieron en siete momentos: al inicio (pre-agotamiento de linfoma), durante el agotamiento de linfoma y uno, tres, siete, 14 y 30 días después de la infusión. Se usaron varios modelos estadísticos para determinar la asociación entre los niveles de NfL, ICANS y los posibles factores de riesgo, incluidos los demográficos (edad, sexo), oncológicos (carga tumoral, antecedentes de afectación del SNC), neurológicos (antecedentes de enfermedad del SNC no oncológica o neuropatía) y antecedentes de exposición a neurotóxicos (vincristina, citarabina, metotrexato o radioterapia del SNC).

Los resultados revelaron que las personas que desarrollaron ICANS tenían elevaciones en NfL antes del agotamiento de linfoma y la infusión de células CAR-T, en comparación con aquellos que no desarrollaron ICANS. Los niveles de NfL al inicio predijeron aún más el desarrollo de ICANS con alta precisión y especificidad. Los niveles de NfL se mantuvieron elevados en todos los puntos de tiempo, hasta 30 días después de la infusión. Los niveles de NfL al inicio se correlacionaron con la gravedad de la ICANS, pero no con los factores demográficos, los antecedentes oncológicos, los antecedentes neurológicos no oncológicos o los antecedentes de exposición a terapias neurotóxicas.

"Nuestro estudio sugiere que algunos pacientes que reciben terapia con células CAR-T tienen daños previamente no detectados en las neuronas presentes al inicio del estudio, incluso antes de que comencemos a prepararlos para este tratamiento", dijo el primer autor, el Dr. Omar H. Butt, instructor de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. “No conocemos el origen de este daño, pero parece predisponerlos a desarrollar complicaciones neurotóxicas. Si entendemos quién está en riesgo de sufrir estas complicaciones, podemos tomar medidas tempranas para prevenirlas o reducir la gravedad. Solo estamos viendo la punta del iceberg en términos del proceso real de la enfermedad, y hacia allí se dirigen muchos de nuestros estudios futuros. Estamos tratando de tener una mejor idea de lo que está causando estos cambios para empezar. Y en etapas posteriores, incluso después de que los síntomas se hayan resuelto, todavía vemos estos niveles elevados de NfL”.

El estudio se publicó en la edición en línea del 1 de septiembre de 2022 de la revista JAMA Oncology.

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Facultad de Medicina de la Universidad de Washington

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