Superpotenciador induce el promotor oncogénico en el carcinoma colorrectal

El SP no codificante puede amplificarse focalmente en múltiples neoplasias malignas.

No se sabe bien si el microambiente tumoral local influye en el paisaje SP de las células cancerosas. Sin embargo, tampoco está claro hasta qué punto este fenómeno recapitula la reprogramación del potenciador en el cáncer. Además, se desconoce si los cambios potenciadores inducidos por el medio ambiente son meros eventos pasajeros o benefician funcionalmente el crecimiento tumoral.

Un gran equipo de científicos oncológicos de la Facultad de Medicina Icahn en Monte Sinaí (Nueva York, NY, EUA) y sus colegas, perfilaron secuencias super potenciadoras potenciales en muestras normales y tumorales frescas de 15 pacientes quirúrgicos con cáncer, centrándose en los superpotenciadores recurrentes que responden a las citoquinas inflamatorias y aumentan la expresión del gen PDZK1IP1.

El equipo utilizó secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina centrada en la modificación epigenética de la histona a través de la acetilación de la histona 3 lisina 27 (H3K27ac). A la inmunoprecipitación de cromatina le siguió una secuenciación profunda (ChIP-seq), y el ADN se procesó en un chip de ADN Agilent, de alta sensibilidad, usando un bioanalizador Agilent Technologies 2100 (Santa Clara, CA, EUA), para el control de calidad. Se compraron anticuerpos H3K27ac ChIP-seq. Se utilizaron ARN-seq y H3K27ac ChIP-seq de muestras coincidentes en múltiples cohortes de pacientes para predecir los genes diana de los SP. La glucólisis celular se midió utilizando el kit de prueba de estrés de glucólisis Agilent XF y el kit de prueba de estrés mitocondrial XP. El perfil de citoquinas fue realizado por Eve Technologies utilizando la plataforma Human Cytokine Array/Chemokine Array 48-plex (Calgary, AB, Canadá).

Los investigadores identificaron un total de 2026 SP en tejidos tumorales y normales, lo que representó aproximadamente el 50 % de la señal de H3K27ac, con una saturación del 95 % del descubrimiento de SP único en 10 y 11 pacientes con carcinoma colorrectal (CCR) normal y primario adyacente, respectivamente. La deposición de H3K27ac en estos 2026 SP exhibe especificidad de tejido de origen, agrupando por separado de otras neoplasias malignas bajo análisis jerárquicos no supervisados ​​cuando se reprocesan junto con sus conjuntos de datos usando la misma canalización. De los SP enriquecidos con muestras primarias, nueve SP se encontraban entre los 100 principales SP que se vio que estaban enriquecidos en el CCR primario sobre el colon normal emparejado del paciente.

Ramon E. Parsons, MD, PhD, profesor de oncología y autor principal del estudio, dijo: “Lo que esto significa para la mayoría de los pacientes con cáncer de colon es que la inflamación que se produce en el tumor contribuye a su crecimiento. Esto enfatiza la importancia de comprender qué podemos hacer para frenar los efectos inflamatorios en el colon a través de la prevención o comprender los efectos que la dieta podría tener en el microambiente del colon”.

Los autores concluyeron que habían demostrado mecánicamente que PDZK1IP1 mejora la capacidad reductora de las células cancerosas de CCR a través de la vía de los fosfatos de pentosa. Demostraron que esta activación permite un crecimiento eficiente en condiciones oxidativas, desafiando la noción anterior de que PDZK1IP1 actúa como un supresor de tumores en el CCR. En conjunto, estas observaciones resaltan la importancia del perfil epigenómico en especímenes primarios. El estudio fue publicado el 17 de octubre de 2022 en la revista Nature Communications

Enlaces relacionados:
Facultad de Medicina Icahn en Monte Sinaí
Agilent Technologies
Eve Technologies