Firma inmunitaria de las vías respiratorias podría predecir riesgo de progresión de tuberculosis

La tuberculosis sigue siendo difícil de predecir y prevenir, a pesar de la amplia exposición en todo el mundo. Se estima que una cuarta parte de la población mundial ha sido infectada por Mycobacterium tuberculosis, pero solo una pequeña fracción desarrolla enfermedad activa, y las pruebas rutinarias no pueden identificar quién progresará. Se cree que los eventos inmunitarios tempranos y locales en el pulmón son decisivos, pero rara vez se capturan mediante evaluaciones basadas en sangre. Nuevos hallazgos demuestran cómo programas inmunitarios divergentes en las vías respiratorias pueden determinar la progresión frente al control de la infección.

Investigadores del Francis Crick Institute examinaron la actividad inmunitaria directamente en las vías respiratorias inferiores para definir los determinantes tempranos de la enfermedad. En colaboración con médicos de University Hospitals of Leicester NHS Trust, el equipo analizó muestras de lavado broncoalveolar de contactos domiciliarios recientes de personas con tuberculosis pulmonar. Mediante secuenciación de ARN masiva, secuenciación de ARN unicelular y citometría de flujo, construyeron una visión a nivel celular y génico de la respuesta inicial del huésped a Mycobacterium tuberculosis en el pulmón.

El estudio identificó dos trayectorias distintas. En las personas que desarrollaron tuberculosis activa, las vías respiratorias estaban dominadas por neutrófilos, con aproximadamente la mitad de estas células activando un programa génico vinculado al interferón de tipo I. Los neutrófilos expresaban ampliamente CXCL8, lo que indicaba un circuito de retroalimentación positiva que podría amplificar la inflamación pulmonar.

En paralelo, las células T en vías respiratorias ricas en neutrófilos mostraban signos de agotamiento y muerte celular, lo que concuerda con un control bacteriano deficiente. En cambio, las personas que controlaron la infección tenían células T que no estaban hiperactivadas ni agotadas, sino que expresaban firmas génicas reguladoras y similares a células madre.

Patrones inmunitarios similares en las vías respiratorias se observaron en análisis de conjuntos de datos publicados de primates no humanos y en trabajos previos en modelos murinos del mismo grupo, lo que respalda la relevancia de estos programas tempranos en distintos modelos. En conjunto, los hallazgos sugieren que el equilibrio entre neutrófilos inflamatorios y células T funcionales en las vías respiratorias podría ser un determinante clave del desenlace clínico.

El trabajo, publicado en Nature Immunology el 18 de mayo de 2026, señala oportunidades para identificar firmas inmunitarias tempranas que podrían ayudar a estratificar el riesgo y explorar intervenciones dirigidas que favorezcan respuestas de células T duraderas y protectoras, incluidos enfoques que modulen el tráfico de neutrófilos mediado por CXCL8–CXCR2.

“El diagnóstico de la tuberculosis es difícil, ya que las bacterias pueden ser difíciles de detectar, y las pruebas actuales no pueden determinar si es probable que una persona infectada enferme de TB. Si podemos encontrar una manera de identificar estas firmas inmunitarias tempranas en personas que han sido infectadas, podríamos ser capaces de predecir quién está en riesgo”, dijo Anne O'Garra, cuyo laboratorio en The Francis Crick Institute estudia cómo responde el sistema inmunitario a la infección.

“Se trata de encontrar el equilibrio adecuado. El sistema inmunitario debe controlar la infección bacteriana sin causar una inflamación excesiva y daños en los pulmones. Y probablemente ese equilibrio determine quién se mantiene sano. En otro estudio reciente del laboratorio, mostramos que la señalización del interferón de tipo I impulsa el agrupamiento de neutrófilos en los pulmones, limitando las interacciones entre las células T y los macrófagos que son necesarias para controlar la TB”, dijo Will Branchett, autor principal en The Francis Crick Institute.

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The Francis Crick Institute
University Hospitals of Leicester NHS Trust

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