Descifran mecanismo responsable de una infección micótica mortal asociada a influenza o Covid-19

Cada año, cientos de miles de personas en todo el mundo acaban en cuidados intensivos con influenza o Covid-19. Alrededor del 15% de ellos desarrollan una infección pulmonar adicional con el hongo común Aspergillus (aspergilosis).

Sin embargo, para los pacientes críticos con una infección subyacente de influenza o Covid-19, la aspergilosis puede ser mortal: el hongo puede comenzar a crecer en el tejido de sus vías respiratorias y pulmones y causar daños irreversibles. La tasa de mortalidad de estos pacientes pasa a ser del 40 % al 50 %, aproximadamente el doble que la de los pacientes de la UCI que solo tienen influenza grave o Covid-19.

Un gran equipo de científicos clínicos internacionales dirigido por los de los Hospitales Universitarios de Lovaina (Lovaina, Bélgica), reclutó retrospectivamente a 169 pacientes que habían ingresado en la unidad de cuidados intensivos (UCI), que requerían ventilación no invasiva o invasiva debido a una influenza grave o COVID -19, con o sin aspergilosis, entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de marzo de 2021, y cuyas muestras de lavado broncoalveolar estaban disponibles en el biobanco hospitalario.

Los científicos utilizaron el análisis de expresión génica nCounter (NanoString, Seattle, WA, EUA) de 755 genes vinculados a la inmunidad mieloide innata y el análisis de proteínas mediante ELISA o ensayos basados ​​en microesferas multiplex de 47 citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento en las muestras de lavado broncoalveolar. Los datos de expresión génica se usaron para inferir fracciones celulares mediante el uso de CIBERSORTx, para realizar análisis de vías de enriquecimiento hipergeométrico mediante el uso del complemento ClueGO (con el proceso biológico Gene Ontology como base de datos de vías) en Cytoscape y análisis de enriquecimiento del conjuntos de genes.

Los investigadores realizaron la hibridación in situ ultrasensible de ARN de una sola molécula de RNAScope (Advanced Cell Diagnostics, Inc., Newark, NJ, EUA), dirigida al virus de la influenza o al ARN del SARS-CoV-2 en cortes fijados con formalina e incluidos en parafina de biopsia traqueobronquial in vivo de muestras de pacientes con aspergilosis pulmonar asociada a influenza (IAPA) o de aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19 (CAPA) y traqueobronquitis invasiva por Aspergillus.

El equipo informó una regulación negativa de genes asociados con funciones efectoras antimicóticas en pacientes con IAPA y, en menor medida, en pacientes con CAPA. Encontraron una expresión regulada a la baja de varios genes que codifican proteínas con funciones de opsonización, reconocimiento y eliminación de conidias en pacientes con IAPA versus influenza solamente y en pacientes con CAPA versus COVID-19 solamente. Varios genes relacionados con la fagocitosis, la autofagia o ambas asociadas a LC3 se expresaron de manera diferencial. Los pacientes con CAPA tenían fracciones de células de neutrófilos significativamente más bajas que los pacientes con COVID-19 solamente.

Los pacientes con IAPA o CAPA tenían una señalización de IFNγ regulada a la baja en comparación con los pacientes con solo influenza o con COVID-19, respectivamente. Las concentraciones de varios factores de crecimiento relacionados con la fibrosis se elevaron significativamente en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con IAPA versus solo influenza y de pacientes con CAPA versus solo COVID-19. En un paciente con CAPA, visualizaron una infección por SARS-CoV-2 activa o muy reciente que afectaba la barrera epitelial, lo que facilitaba la aspergilosis invasiva del tejido.

Joost Wauters, MD PhD, profesor intensivista e investigador principal del estudio, dijo: “Descubrimos que, en pacientes con influenza grave o Covid-19 que desarrollan este tipo de infección micótica, el sistema inmunitario innato se había visto afectado en varias áreas. Sus células inmunitarias, que en personas sanas son responsables de eliminar las esporas de hongos en los pulmones, estaban comprometidas. Además, los glóbulos blancos que normalmente limpiarían las hifas fúngicas no parecían funcionar correctamente en esos pacientes con influenza o Covid-19. Fue sorprendente ver que procesos inmunitarios con desviaciones parciales similares entran en juego tanto en la Covid-19 como en la influenza”. El estudio fue publicado el 24 de agosto de 2022 en la revista The Lancet Respiratory Medicine.

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