Estructura inmunitaria tumoral predice respuesta a la inmunoterapia en melanoma

Los médicos suelen recurrir a la inmunoterapia anti-CTLA-4 tras la aparición de resistencia, pero predecir quién responderá sigue siendo difícil.

Comprender cómo se comportan las células inmunitarias dentro del microambiente tumoral podría explicar la resistencia persistente a pesar del tratamiento combinado. Nuevos hallazgos demuestran que la organización espacial de las células inmunitarias dentro de los tumores puede indicar qué pacientes se benefician de la inmunoterapia combinada tras el fracaso del tratamiento anti-PD-1.

Un nuevo estudio del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health (Los Ángeles, California, EE. UU.) identifica los "vecindarios celulares" —patrones organizados de interacción entre células inmunitarias y de melanoma— como posibles indicadores de respuesta a ipilimumab más nivolumab después de que la terapia anti-PD-1 haya dejado de ser efectiva.

El análisis reveló que la arquitectura inmunitaria intratumoral, más que la genética tumoral por sí sola, diferenciaba a los pacientes que respondían al tratamiento de los que no. Los tumores con redes activas de linfocitos T citotóxicos se asociaron con un beneficio clínico, mientras que los tumores dominados por densos cúmulos de células plasmáticas tenían muchas menos probabilidades de beneficiarse.

Los investigadores analizaron biopsias tumorales de pacientes inscritos en el ensayo clínico SWOG S1616, todos con melanoma que había progresado tras la terapia anti-PD-1. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir ipilimumab (dirigido a CTLA-4) junto con nivolumab (dirigido a PD-1) o ipilimumab solo, y se obtuvieron biopsias antes del tratamiento y de nuevo aproximadamente un mes después.

En colaboración con investigadores del Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer y socios de la industria, el equipo combinó la secuenciación genética con imágenes de alta resolución para determinar qué genes estaban activos y dónde se ubicaban físicamente las células inmunitarias y cancerosas dentro de cada tumor.

Los pacientes que respondieron a la terapia combinada mostraron células T CD8 que penetraban en los tumores y se agrupaban estrechamente alrededor de las células de melanoma, junto con evidencia de señalización inmunitaria activa y poblaciones de CD8 en división cerca de las células tumorales. A medida que los tumores comenzaban a reducirse, otras células inmunitarias, incluidas células T reguladoras y monocitos, aparecían en el microambiente, formando vecindarios celulares coordinados.

Los tumores que no respondieron contenían con frecuencia regiones ricas en células plasmáticas asociadas con una menor actividad de células T y un crecimiento continuo. En los tumores que respondieron, las células T se localizaban cerca de los vasos sanguíneos y de células inmunitarias de soporte, lo que facilitaba la infiltración y un ataque coordinado.

El estudio se publicó en Cancer Discovery. Los hallazgos sugieren que la estructura del tumor —y no solo la genética— podría guiar la selección del tratamiento en el melanoma, identificando a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la inmunoterapia combinada y a aquellos que podrían necesitar un enfoque diferente con mayor rapidez.

Los próximos pasos mencionados por los investigadores incluyen aprender a modificar los microambientes tumorales resistentes y la mejor manera de combinar la inmunoterapia con la terapia dirigida, la quimioterapia o la radioterapia.

“Las células T necesitan ver directamente las células cancerosas para destruirlas, pero también necesitan poder desplazarse y recibir las señales correctas que les indiquen que deben seguir atacando o eliminando células cancerosas”, explicó la Dra. Katie Campbell, profesora adjunta de medicina en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y primera autora del estudio.

“Si no pueden acceder al tumor a través de los vasos sanguíneos, o no reciben estas señales porque no hay suficientes células inmunitarias presentes, el paciente no responderá al tratamiento”.

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UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center