Firmas de mutación del cáncer mejoran la predicción de la respuesta a inmunoterapia

Las células cancerosas acumulan miles de mutaciones genéticas, pero no todas afectan a los tumores de la misma manera. Algunas hacen que las células cancerosas sean más visibles para el sistema inmunitario, mientras que otras permiten que los tumores eludan la detección inmunitaria. Comprender cómo estas mutaciones influyen en el reconocimiento inmunitario es cada vez más importante para predecir qué pacientes podrían beneficiarse de la inmunoterapia. 

Ahora, investigadores han identificado cinco patrones dominantes de mutación en proteínas del cáncer que ayudan a determinar qué tan eficazmente el sistema inmunitario puede detectar los tumores.

Investigadores del Centro de Investigación Biológica HUN-REN de Szeged (Szeged, Hungría) y del Centro Húngaro de Excelencia en Medicina Molecular (HCEMM, Szeged, Hungría) analizaron cerca de 9.300 genomas de cáncer de diversos tipos para investigar cómo las mutaciones del ADN alteran las estructuras proteicas en los tumores.

Cuando el ADN resulta dañado por factores ambientales como la radiación ultravioleta o el humo del tabaco, o por errores internos de replicación, las mutaciones resultantes pueden cambiar los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. Estos cambios pueden generar fragmentos proteicos anormales conocidos como neoantígenos, que el sistema inmunitario puede reconocer como extraños.

El análisis reveló que la mayoría de los tumores están dominados por una de cinco firmas recurrentes de sustitución de aminoácidos. Estos patrones representan huellas moleculares distintivas de cómo las mutaciones alteran las proteínas dentro de las células cancerosas.

De manera importante, las firmas de sustitución también influyen en el reconocimiento inmunitario. Algunos patrones de mutación generan neoantígenos que activan con fuerza las respuestas inmunitarias, haciendo que los tumores sean más visibles para las células del sistema inmunitario. Otros producen neoantígenos más débiles, creando tumores “fríos” que resultan más difíciles de detectar para el sistema inmunitario.

El estudio también reveló que los tumores con un patrón de mutación predominantemente asociado con defectos en la reparación del ADN y con la exposición a sustancias químicas suelen responder deficientemente a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario, incluso cuando presentan numerosas mutaciones.

Los hallazgos, publicados en Molecular Systems Biology, sugieren que el simple recuento de mutaciones en un tumor podría no ser suficiente para predecir la respuesta a la inmunoterapia. En cambio, los efectos específicos de las mutaciones a nivel proteico podrían ser cruciales para determinar si el sistema inmunitario puede reconocer las células cancerosas.

Los investigadores también observaron que ciertos genes del sistema inmunitario, en particular variantes específicas del HLA de clase I, pueden mejorar la capacidad de las células inmunitarias para detectar proteínas tumorales mutadas. Esto significa que un mismo tumor podría ser más visible para el sistema inmunitario en un paciente que en otro. Estos hallazgos podrían respaldar el desarrollo de estrategias de inmunoterapia más personalizadas que combinen el análisis genómico tumoral con información sobre la genética inmunitaria del paciente.

“La visibilidad del tumor para el sistema inmunitario no se determina únicamente por el número de mutaciones, sino también por los patrones a nivel proteico que estas crean”, afirmó el Dr. Máté Manczinger, autor principal del estudio. “Estos hallazgos respaldan un nuevo marco para una inmunoterapia verdaderamente personalizada, que integra la genómica tumoral con el historial inmunogenético del paciente”.

Enlaces relacionados:
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