El perfil de senescencia de las células T podría predecir respuestas a la terapia CAR-T

La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) puede lograr remisiones notables y duraderas, aunque muchos pacientes obtienen un beneficio mínimo o nulo. La calidad de los linfocitos T citotóxicos derivados del paciente utilizados para fabricar estos productos puede ser un factor determinante clave. Los cambios inmunitarios asociados con la edad pueden reducir aún más la capacidad proliferativa y la función efectora. Nuevos hallazgos demuestran que las firmas de senescencia de las células T en el material inicial y en los productos finales están vinculadas con las respuestas y los fracasos de la terapia CAR-T.

En la Universidad de Rutgers (New Brunswick, NJ, EE. UU.), los investigadores identificaron la senescencia celular en las células T CD8+ como un determinante clave del rendimiento de las células T CAR. Las células T senescentes se encuentran en un estado disfuncional, con capacidad limitada para proliferar in vitro, migrar a los tejidos diana o ejercer una actividad citotóxica eficaz. Estas células se acumulan con la edad y pueden afectar la expansión ex vivo, la localización tisular y la función antitumoral, todas ellas cruciales para la eficacia terapéutica. En adultos jóvenes, aproximadamente entre el 20 % y el 30 % de las células T CD8+ circulantes eran senescentes, en comparación con el 55 % al 80 % en personas de 55 años o más.

La terapia con células T CAR consiste en recolectar las células inmunitarias del paciente, modificarlas genéticamente para que reconozcan antígenos tumorales, expandirlas en cultivo y reinfundirlas como agentes terapéuticos vivos. Dado que la producción depende de una proliferación robusta, una alta carga de células T senescentes puede afectar el rendimiento y la potencia funcional. En cultivo, las células T CD8+ de donantes con alta carga de senescencia se expandieron significativamente menos que las células de donantes con menor carga.

Los investigadores analizaron muestras de sangre de donantes jóvenes y mayores, aislaron células T CD8+ y utilizaron un colorante fluorescente que marca las células senescentes para clasificar las poblaciones celulares. Analizaron la expresión génica y la arquitectura de la cromatina, concluyendo que el estado de senescencia —y no la edad cronológica— era el factor determinante de las principales diferencias moleculares. Utilizando firmas genéticas derivadas de células senescentes, realizaron un análisis retrospectivo de datos publicados de pacientes con linfoma tratados con terapia de células T CAR.

Los pacientes cuyos linfocitos T iniciales y productos finales presentaban fuertes indicios de senescencia tenían una probabilidad significativamente mayor de experimentar fracaso terapéutico, mientras que los perfiles más juveniles se asociaban con una mejor respuesta. El grupo identificó tres factores de transcripción en puntos de control clave; la reducción de sus niveles mediante inhibidores químicos y herramientas genéticas atenuó parcialmente la expresión de genes inflamatorios, y la disminución de uno de estos factores restauró parcialmente los patrones asociados a la activación, aunque la recuperación de la división celular fue modesta. Los indicios de senescencia también se observaron con mayor frecuencia en pacientes con lupus activo.

El trabajo se publica en Cell Reports. Una colaboración planificada con el Instituto Oncológico de Rutgers busca determinar si el perfil de senescencia previo a la fabricación puede predecir la respuesta al tratamiento. El estudio también relaciona las células inmunitarias senescentes con el deterioro inmunitario relacionado con la edad y la inflamación crónica de bajo grado. El Instituto Oncológico de Rutgers colabora con RWJBarnabas Health.

“El programa de senescencia está esencialmente preprogramado. No es que las personas mayores desarrollen algún programa disfuncional nuevo. La capacidad existe desde el principio”, afirmó Ricardo Iván Martínez-Zamudio, profesor adjunto de la Facultad de Medicina Robert Wood Johnson de Rutgers y miembro del Programa de Inestabilidad Genómica y Genética del Cáncer y del Programa de Farmacología del Cáncer del Instituto Oncológico de Rutgers.

Enlaces relacionados
Rutgers Robert Wood Johnson Medical School
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