Identifican rara enfermedad inflamatoria en niños

Se ha descubierto una enfermedad inflamatoria rara y mortal en los niños, conocida como otulipenia, que es causada por el mal funcionamiento de la OTULINA, un gen en el cromosoma 5 que regula el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y la movilización de células y proteínas que combaten las infecciones.

 

Se han identificado cuatro niños de familias paquistaníes y turcas con la enfermedad, que se caracteriza por un problema al procesar la pequeña proteína ubiquitina y se acompaña de inflamación que conduce a erupciones de la piel e inflamación de las articulaciones. El gen OTULINA anormal es parte del sistema inmune innato, que está presente en el nacimiento, con células y proteínas, para combatir infecciones.

 

Un equipo internacional de científicos en colaboración con los del Instituto Nacional de los EUA de Investigación del Genoma Humano (Bethesda, MD, EUA) identificó dos mutaciones sin sentido, y una mutación con desplazamiento de la pauta de lectura, en una familia paquistaní y dos familias turcas con cuatro pacientes afectados. Los pacientes se presentaron con fiebre de inicio neonatal, dermatitis neutrofílica/paniculitis y retraso en el desarrollo, pero sin la inmunodeficiencia primaria obvia.

 

Los científicos llevaron a cabo la secuenciación de todo el exoma en dos pacientes y sus familiares, secuenciando el gen candidato en el tercer paciente y sus padres, y genotipificando la mutación específica en 1.630 muestras de ADN de la población turca. Para estudiar la función de la proteína, utilizaron eliminaciones de ácido ribonucleico (ARN) cortas en horquilla, en células Humanas Embrionarias de Riñón 293 (HEK2939 y un análisis de luciferasa NF-kappa B, además de un ensayo de desubiquitinación de la poliubiquitina lineal unida a Met1, en las mismas células. Se realizaron ensayos de inmunoprecipitación e inmunotransferencia, citometría de flujo, Nanostring, coloración intracelular de citoquinas y análisis de citoquinas en muestras de los pacientes y los controles sanos. El análisis de la expresión de genes se realizó utilizando el Sistema de Análisis nCounter (NanoString Technologies, Seattle, WA, EUA). 

 

Los investigadores encontraron que las células HEK293 transfectadas con OTULINA mutada tenían una disminución de la actividad enzimática respecto a las células transfectadas con la OTULINA de tipo salvaje (WT, y mostraban un defecto sustancial en la desubiquitinación lineal de las moléculas diana. Los fibroblastos estimulados de los pacientes y las células mononucleares de sangre periférica mostraron evidencia de aumento de la señalización en la vía canónica NF-κB y acumulaban agregados de ubiquitina lineales. Los niveles de citoquinas proinflamatorias eran significativamente superiores en los sobrenadantes de las células primarias estimuladas y en las muestras de suero. Utilizaron con eficacia medicamentos anti-factor de necrosis tumoral (inhibidores de TNF), que se utilizan para el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, para el tratamiento de los niños con otulipenia.

 

Daniel L Kastner, MD, PhD, autor principal del estudio, dijo: “Los resultados han sido sorprendentes y un cambio de vida para estos niños y sus familias. Hemos alcanzado el importante objetivo de ayudar a estos pacientes jóvenes y avanzado en la comprensión de las vías y las proteínas biológicas que son importantes para la regulación de las respuestas del sistema inmunológico”. El estudio fue publicado el 22 de agosto de 2016, en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

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