Biopsia líquida permite detección precoz del cáncer en pacientes con síndrome de Li-Fraumeni

Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (SLF) albergan variantes patogénicas de la línea germinal en el gen TP53 que causan predisposición a muchos tipos de cáncer desde la infancia hasta la edad adulta tardía y pueden acelerar la aparición del cáncer en más de 30 años.

Esta vigilancia clínica agresiva para la detección temprana de tumores se asocia con una mejor supervivencia, pero es perjudicial para la calidad de vida. Para algunos tipos de cáncer, los métodos de detección convencionales pueden no ser del todo efectivos. La detección y el análisis del ADN tumoral circulante (ADNtc) ha visto una variedad de usos en el cáncer esporádico, incluida la detección de cánceres en estadios I y II, pero no se ha explorado para síndromes de cáncer hereditario como el SLF.

Un equipo de científicos médicos, dirigido por el Centro de Cáncer Princesa Margarita (Toronto, ON, Canadá), recolectó más de 150 muestras de plasma de más de 100 pacientes con SLF. La cohorte incluye pacientes pediátricos y adultos. Cada muestra de plasma se sometió a secuenciación superficial del genoma (sGS, 1×), inmunoprecipitación de ADN metilado libre de células (cfMeDIP, 60M clústeres) y secuenciación de panel dirigida (20 000×), si había suficiente ADN. Hasta la fecha, se han secuenciado 53 muestras de panel específico, 96 sGS y 96 cfMeDIP.

El equipo informó que las variantes conocidas de TP53 de la línea germinal se identificaron en 49/53 muestras que incluían deleciones a nivel de exón y mutaciones de empalme no canónicas. Usando un método de supresión de errores (ConsensusCruncher) y una canalización de llamada de variantes, se identificaron mutaciones somáticas de TP53 en 3/15 muestras positivas para cáncer y 4/38 de muestras negativas para cáncer.

Las alteraciones del número de copias somáticas y la fracción tumoral se predijeron utilizando ichorCNA (Instituto Broad, Cambridge, MA, EUA). Se detectaron fracciones tumorales pronosticadas positivas en 30/96 muestras (12/18 positivas para cáncer). En varios casos positivos de cáncer en los que no se encontró ninguna mutación somática de TP53, ichorCNA pudo detectar alteraciones en el número de copias y predecir la fracción tumoral positiva. Los investigadores utilizaron sGS y también evaluaron la fragmentación del ADN, ya que estudios anteriores habían destacado la longitud más corta del ADNtc. A escala global, observaron una mayor proporción de fragmentos cortos de ADN en las muestras de SLF, independientemente del estado del cáncer, y un aumento aún mayor en las muestras de SLF con cáncer positivo en comparación con los controles sanos que no tenían SLF. En una escala de todo el genoma, los pacientes con SLF también exhibieron constantemente perfiles de fragmentación anormales en comparación con los controles sanos sin SLF.

Derek Wong, PhD, becario postdoctoral y autor principal del estudio, dijo: “Li-Fraumeni es un buen campo de pruebas para el consorcio de “ADNlc en enfermedades malignas hereditarias y de alto riesgo” (CHARM), debido al alto riesgo general de desarrollar una variedad de tipos de cáncer y múltiples cánceres a lo largo de la vida de los pacientes. Los cánceres más comunes incluyen el sarcoma de mama, cerebro, hueso, suprarrenal y tejido blando, y a pesar de nuestros avances en el tratamiento y la comprensión de estos cánceres, la detección temprana es a menudo el mejor indicador de pronóstico para la supervivencia”.

Los autores concluyeron que su método demostró que cada ensayo individual, aunque sensible, no es completo. Sin embargo, en síntesis, la secuenciación de panel dirigida, sGS y cfMeDIP, son capaces de detectar con exactitud y sensibilidad el ADNtc. Su método presenta un enfoque novedoso para el manejo de pacientes con SLF que es integral, no invasivo y sensible. El estudio se presentó durante el congreso anual del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica, celebrada del 22 al 26 de marzo de 2022 en Nashville, TN, EUA.

Enlaces relacionados:
Centro Oncológico Princesa Margarita
Instituto Broad

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