Herramienta revela debilidad metabólica oculta en cánceres de sangre

La leucemia mieloide aguda (LMA) es uno de los cánceres de sangre más agresivos, caracterizado por bajas tasas de supervivencia y limitadas opciones de tratamiento, especialmente en pacientes que no responden a las terapias estándar. A pesar de los avances en la genómica del cáncer, la mayor parte de la investigación se ha centrado en genes individuales en lugar de en cómo las vías biológicas completas interactúan para desencadenar la enfermedad. Esto ha dejado importantes lagunas en la comprensión de por qué algunas leucemias son particularmente resistentes al tratamiento. Un nuevo enfoque computacional revela ahora cómo las interacciones de las vías ocultas sustentan el crecimiento del cáncer e identifica una vulnerabilidad metabólica que puede destruir selectivamente las células leucémicas.

Investigadores, dirigidos por la Facultad de Medicina de Duke-NUS (Singapur), en colaboración con la Universidad de Duke (Durham, Carolina del Norte, EUA) e Inserm (París, Francia), han desarrollado un novedoso algoritmo de mapeo computacional diseñado para analizar cómo interactúan un gran número de vías genéticas dentro de sistemas biológicos complejos, en lugar de examinar los genes de forma aislada. Con esta herramienta, el equipo analizó aproximadamente 3.000 conjuntos de genes que abarcan casi 15.000 genes.

El algoritmo generó un mapa integrado de interacciones de vías, lo que permitió a los investigadores identificar procesos biológicos coordinados que contribuyen a la supervivencia de las células cancerosas, en particular aquellos involucrados en el metabolismo energético y la biosíntesis. El análisis de las vías reveló una relación inesperada entre el metabolismo energético celular y la síntesis de purinas en las células leucémicas. En concreto, los investigadores identificaron el Complejo II mitocondrial como un centro metabólico crucial que permite a las células de LMA generar purinas, componentes esenciales para la síntesis de ADN y ARN.

El bloqueo del Complejo II interrumpió la producción de purinas, lo que provocó la muerte selectiva de células cancerosas, sin afectar a las células normales, que podrían compensarse mediante vías metabólicas alternativas. Estos hallazgos, validados en modelos preclínicos y publicados en Nature Metabolism, demostraron que niveles más altos de actividad del Complejo II se asocian con una mayor resistencia al tratamiento y una menor supervivencia en pacientes con LMA, lo que sugiere que el Complejo II podría servir como diana terapéutica y biomarcador.

Los pacientes con LMA de alto riesgo y farmacorresistente podrían beneficiarse especialmente de terapias que inhiben esta vía metabólica. En el futuro, los investigadores planean identificar nuevos fármacos candidatos dirigidos al Complejo II, explorar vulnerabilidades metabólicas adicionales en otros cánceres hematológicos y tumores sólidos, y desarrollar herramientas web y de aprendizaje automático para predecir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de tratamientos centrados en el metabolismo.

"Nuestros ensayos preclínicos mostraron una regresión tumoral drástica y una supervivencia prolongada al apuntar al Complejo II, lo que sugiere que esto podría traducirse en beneficios clínicos significativos", dijo el Dr. Alexandre Puissant, autor principal del artículo.

Enlaces relacionados:
Facultad de Medicina de Duke-NUS
Universidad de Duke
Inserm

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