Se identifican las redes reguladoras de la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos es un tipo de cáncer en el que la médula ósea produce mieloblastos (un tipo de glóbulo blanco), glóbulos rojos o plaquetas, anormales. La LMA es una enfermedad heterogénea causada por una variedad de alteraciones en los factores de transcripción, reguladores epigenéticos y en las moléculas de señalización.

A través de un análisis integrado de células blásticas leucémicas purificadas, los científicos han analizado las redes de transcripción en docenas de casos de LMA, junto con las alteraciones del elemento cis-regulador que coinciden con ellas. Los hallazgos destacaron los vínculos entre las características transcriptómicas y epigenómicas que se corresponden con el factor de transcripción específico, la molécula de señalización o las mutaciones de los genes de las proteínas nucleares en la LMA.

Un equipo de científicos de la Universidad de Birmingham (Birmingham, Reino Unido) y sus colegas, determinaron cómo los reguladores mutantes establecen redes transcripcionales específicas de subtipo de LMA y realizaron un análisis global integral de la actividad e interacción del elemento cis-regulador, de la ocupación del factor de transcripción y de los patrones de expresión génica en células blásticas leucémicas purificadas.

El equipo se centró en subgrupos específicos de sujetos que portan mutaciones en genes que codifican factores de transcripción: Factor de transcripción relacionado con Runt 1 (RUNX1) y la proteína alfa de unión al potenciador de CCAAT (CEBPα); las moléculas de señalización: tirosina quinasa tipo Fms 3-Duplicación Interna en Tándem (FLT3-ITD), y RAS y la proteína nuclear nucleofosmina (NPM1). El análisis integrado de estos datos demuestra que cada regulador mutante establece una red específica de transcripción y de señalización no relacionada con la observada en células normales, lo que sostiene la expresión de conjuntos únicos de genes necesarios para el crecimiento y mantenimiento de la LMA.

El equipo realizó análisis transcriptómicos, análisis de captura de conformación de la cromatina y la determinación de huellas digitales en células blásticas leucémicas de casos de LMA con el factor de transcripción específico o las mutaciones de genes de señalización identificadas con secuenciación dirigida en 55 genes relacionados con el cáncer. En particular, el equipo incorporó los datos de secuencias de ARN y la secuencia de ADNasa I de mapeo de cromatina abierta de 29 muestras purificadas de blastos leucémicos de muestras de médula ósea o de sangre periférica en casos de LMA que involucran una serie de mutaciones distintas, incluidas varias alteraciones distintas de RUNX1. Junto con los análisis de interacción del elemento cis-regulador y los datos de una docena de muestras evaluadas con al menos un método genómico, los datos revelaron el transcriptoma, la cromatina, la ocupación del factor de transcripción y los grupos reguladores que coincidieron con subconjuntos de mutación específicos para la LMA.

Constanze Bonifer, PhD, profesora y coautora del estudio, dijo: “De manera crucial, las células de la LMA de los pacientes con los mismos tipos de mutaciones siempre toman la misma ruta cuando se dirigen en la dirección equivocada. Nuestros análisis de las vías que cada una de las células tomó cuando se convirtieron en cancerosas permitieron identificar puntos clave que se podrían usar en el futuro para ubicar y desarrollar nuevos medicamentos para tratar cada tipo de LMA de una manera diferente”. El estudio fue publicado el 12 de noviembre de 2018, en la revista Nature Genetics.

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Universidad de Birmingham