Prueba de secuenciación de lectura larga identifica causas genéticas de enfermedades musculares hereditarias

Las enfermedades musculares hereditarias son muy heterogéneas y a menudo progresivas, lo que deja a muchos pacientes sin un diagnóstico molecular a pesar de someterse a pruebas exhaustivas. Los análisis convencionales suelen dirigirse a genes individuales o a clases de variantes específicas, lo que puede pasar por alto cambios patogénicos complejos y prolongar el proceso diagnóstico. Ahora, una nueva prueba de secuenciación de ADN de lectura larga analiza cientos de genes relacionados con miopatías en una sola ejecución y ha proporcionado diagnósticos para casos que antes no se habían resuelto.

Desarrollada en el Instituto Garvan de Investigación Médica (Sídney, Australia), la prueba se describe como la primera de su tipo y está diseñada para identificar la causa genética de la enfermedad muscular hereditaria en personas que no han recibido un diagnóstico tras las evaluaciones estándar. En una cohorte australiana inicial, proporcionó respuestas a personas cuyos síntomas habían eludido toda explicación durante años. El enfoque se perfila para consolidar análisis dispersos gen por gen en un único análisis integral.

El ensayo emplea secuenciación de “nanoporos” de lectura larga para capturar tramos extensos de ADN y resolver tipos de variantes que las pruebas rutinarias suelen pasar por alto. En un experimento, analiza más de 300 genes implicados en miopatías hereditarias y detecta un espectro completo de cambios genómicos, incluidas variantes de un solo nucleótido, grandes deleciones o duplicaciones, expansiones de repeticiones inestables y marcas epigenéticas. Esta amplitud aborda lagunas clave que habían limitado los paneles diagnósticos previos.

Los resultados del estudio, publicados en Nature Communications, abarcaron a 53 australianos con enfermedad muscular hereditaria conocida o sospechada, incluidos 31 cuyos análisis genéticos anteriores no fueron concluyentes. Más de un tercio de esos casos previamente no resueltos recibió un diagnóstico mediante la nueva prueba, y los participantes llevaban una mediana de 14 años sin respuestas. En algunos casos, el ensayo identificó variantes que no eran objeto de las pruebas clínicas australianas existentes; en otros, corrigió diagnósticos erróneos.

El equipo está trabajando con el Laboratorio de Medicina Molecular de NSW Health Pathology en Concord Hospital para integrar el ensayo en la atención rutinaria y estima que podría estar disponible a nivel nacional en aproximadamente dos años. Aunque se validó en este caso para enfermedades musculares, los desarrolladores señalan que el flujo de trabajo es independiente de la enfermedad y podría adaptarse a otros trastornos hereditarios raros. El marco de análisis fue diseñado para convertir los complejos datos de secuenciación de lectura larga en informes adecuados para laboratorios de diagnóstico.

“Muchas enfermedades musculares no tienen una prueba genética disponible, y para otras existe una prueba distinta para cada gen diferente implicado. Aquí hemos demostrado que es posible analizar todos los genes a la vez, y eso supone un cambio radical para alguien que ha pasado años sometiéndose a pruebas no concluyentes”, dijo el Dr. Ira Deveson, jefe de laboratorio en el Instituto Garvan de Investigación Médica y coautor principal.

“Algunos pacientes habían estado buscando una explicación para sus síntomas durante más de una década, sometiéndose a repetidas investigaciones, incluidos análisis de sangre, resonancias magnéticas, estudios neurofisiológicos e incluso biopsias musculares. Poder finalmente darles un nombre a lo que tienen es significativo, tanto para ellos como para sus familias”, afirmó el Dr. Dennis Yeow, neurólogo y doctorando en la Universidad de Sídney, que codirigió el estudio.

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