Nuevo método de laboratorio acelera diagnóstico de enfermedad genética rara

El diagnóstico de trastornos inmunitarios genéticos como el síndrome de PI3Kδ activada (SDPA) suele ser complejo, sobre todo cuando las pruebas genéticas revelan variantes de significado incierto (VSI) en lugar de mutaciones claramente patogénicas. Esta ambigüedad diagnóstica puede impedir que los pacientes accedan a terapias dirigidas como el leniolisib, el único tratamiento aprobado para el SDPA. Ahora, investigadores han desarrollado un nuevo método de laboratorio que permite determinar con mayor rapidez si las variantes genéticas inciertas causan el SDPA, lo que ayuda a los pacientes a superar la incertidumbre diagnóstica y a acceder a la atención médica de forma oportuna.

La solución fue desarrollada por científicos del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia (CUIMC, Nueva York, NY, EUA), quienes buscaban mejorar la clasificación funcional de las variantes genéticas implicadas en el APDS. Su trabajo fue publicado recientemente en la revista Cell. Para desarrollar el nuevo método, el equipo empleó un editor de base CRISPR para introducir miles de mutaciones en los genes relacionados con el APDS. Luego evaluaron cómo cada variante genética afectaba el comportamiento de las células T humanas sanas en un entorno de laboratorio. Las variantes que produjeron cambios relacionados con el APDS en las células T se identificaron como mutaciones de ganancia de función. Estos hallazgos permiten a los investigadores señalar variantes potencialmente patógenas para una evaluación clínica adicional y una eventual clasificación diagnóstica.

Este método ya ha demostrado un impacto en la práctica clínica. Gracias a los hallazgos, se confirmó que un paciente, sin diagnóstico previo a pesar de presentar síntomas, tenía APDS y, desde entonces, comenzó a recibir leniolisib. El APDS, causado por mutaciones en genes esenciales para la función inmunitaria, provoca diversos problemas, como infecciones recurrentes, problemas autoinmunitario y un mayor riesgo de cáncer desde una edad temprana. Al esclarecer las variantes inciertas, este nuevo método facilita el acceso directo a la terapia dirigida. Impulsados por el éxito del APDS, los investigadores están adaptando este enfoque de cribado funcional de alto rendimiento para investigar otras enfermedades inmunitarias raras. Su método promete agilizar el diagnóstico para un grupo más amplio de pacientes que actualmente se encuentran en un limbo diagnóstico, acelerando en última instancia el acceso al tratamiento y mejorando los resultados clínicos.

“Nuestros hallazgos ofrecen a los médicos un recurso que les ayuda a diagnosticar y tratar rápidamente a los pacientes, evitando análisis engorrosos y largas odisea diagnósticas que retrasan el tratamiento”, afirma Benjamin Izar, líder del estudio y profesor asociado de medicina de la familia Vivian y Seymour Milstein. “Más allá de las enfermedades raras, estos métodos podrían marcar el comienzo de una era para el Proyecto Genoma Humano Versión 2, donde no solo describimos la existencia de una variante, sino que también comenzamos a comprender si dicha variación genética, ya sea sola o en combinación, influye en un fenotipo determinado”.

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