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Identifican dos mutaciones diferentes como la causa de la LMA

Por el equipo editorial de LabMedica en español
Actualizado el 22 Oct 2019
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Imagen: En la leucemia mieloide aguda (LMA), hay células sanguíneas defectuosas (de color púrpura). Cuando las células tienen una doble mutación de los genes IDH2 y SRSF2 (abajo a la derecha), el número de células defectuosas aumenta considerablemente, indicando una enfermedad más letal (Fotografía cortesía del Laboratorio Cold Spring Harbor).
Imagen: En la leucemia mieloide aguda (LMA), hay células sanguíneas defectuosas (de color púrpura). Cuando las células tienen una doble mutación de los genes IDH2 y SRSF2 (abajo a la derecha), el número de células defectuosas aumenta considerablemente, indicando una enfermedad más letal (Fotografía cortesía del Laboratorio Cold Spring Harbor).
Se identificaron dos mutaciones muy diferentes, como socios inesperados en el crimen, que pueden causar el cáncer sanguíneo, la leucemia mieloide aguda (LMA). El análisis de expertos ayudó a revelar cómo este dúo mortal es mucho más común en la LMA de lo que se pensaba.

La transcripción y el empalme previo al mARN son pasos clave en el control de la expresión génica y las mutaciones en los genes que regulan cada uno de estos procesos son comunes en la leucemia. A pesar de la frecuente superposición de mutaciones que afectan la regulación epigenética y el empalme en la leucemia, no se comprende bien cómo estos procesos se coordinan para promover la leucemogénesis.

Los científicos del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (Nueva York, NY, EUA) que colaboran con los del Laboratorio Cold Spring Harbor (Cold Spring Harbor, NY, EUA) analizaron transcriptomas de 982 pacientes con LMA, e identificaron la superposición frecuente de mutaciones en IDH2 y SRSF2 que, en conjunto, promueven la leucemogénesis a través de efectos coordinados en el epigenoma y en el empalme del ARN. Específicamente, la presencia de la mutación IDH2 mejora los errores causados por la mutación SRSF2, evitando que las células en la médula ósea maduren en glóbulos rojos y blancos que un paciente con LMA necesita para superar la enfermedad.

El equipo sabía que una de las dos mutaciones en cuestión, el gen SRSF2, causa errores en un proceso crucial llamado empalme de ARN. El empalme convierte mensajes del ADN, llamados ARN, en instrucciones legibles para una célula. Los errores en este proceso pueden ocasionar un mal funcionamiento celular grave. Originalmente, los científicos no creían que los defectos de empalme provocados por SRSF2 estuvieran vinculados a la LMA porque las pruebas de ADN mostraban que las mutaciones estaban presentes en solo el 1% de los pacientes con LMA, pero descubrieron que este problema es, en realidad, mucho más común, apareciendo aproximadamente el 11% de las veces en pacientes con LMA.

De acuerdo con esto, la coexpresión de IDH2 y SRSF2 mutante dio como resultado una mielodisplasia letal con características proliferativas in vivo y una autorrenovación mejorada de una manera no observada con ninguna mutación sola. Las células IDH2 y SRSF2 de doble mutación exhibieron un empalme aberrante y una expresión reducida de INTS3, un miembro del complejo integrador, concordante con un mayor estancamiento de la ARN polimerasa II (ARNPII).

Adrian Krainer, PhD, profesor y autor principal del estudio, dijo: “El hecho de ver una mutación en las células de un paciente enfermo no es una demostración de que realmente haya una contribución directa a la enfermedad. Entonces, de alguna manera, estos dos genes, cuando son defectuosos, cooperan. Ahora que sabemos acerca de esta interdependencia, podemos encontrar puntos en los que podemos intervenir”. El estudio fue publicado el 2 de octubre de 2019 en la revista Nature.

Enlace relacionado:
Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering
Laboratorio Cold Spring Harbor


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