Uso combinado de análisis identifica respuesta de pacientes de cáncer al crizotinib

Cuando se hizo el cribado de una gran cohorte en busca de fusiones de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), tanto a través de hibridación fluorescente in situ (FISH) como de ensayos de inmunohistoquímica (IHQ), los investigadores encontraron muchos pacientes con cáncer de pulmón de células no microcíticas (NSCLC), que tenían patrones de FISH negativos o atípicos, acompañados con resultados positivos por IHQ, que mostraron respuesta al tratamiento con crizotinib.

 

Los reordenamientos genéticos de ALK se encuentran en el 3-5% de los pacientes con NSCLC. La identificación de la población apropiada de pacientes con métodos fiables de detección es clave para utilizar las terapias dirigidas. Es una práctica clínica habitual evaluar a los pacientes con adenocarcinoma NSCLC en busca de reordenamientos de ALK debido a la disponibilidad de los inhibidores de ALK y por su capacidad para proporcionar un beneficio notable para los pacientes. La tecnología FISH ha sido durante mucho tiempo el estándar de oro utilizado para evaluar a los pacientes en busca de reordenamientos de ALK. Sin embargo, las plataformas de IHQ que se utilizan para detectar la expresión exagerada de la proteína causada por los reordenamientos genéticos de ALK se han encontrado que son a la vez muy sensibles y específicas para la determinación de estado de ALK en los pacientes. Además, varios estudios han demostrado que los pacientes con tumores que eran ALK negativos (ALK-) mediante la tecnología FISH, fueron ALK positivo (ALK+) mediante análisis por IHQ, y que los pacientes ALK+ mostraron respuesta al ser tratados con el inhibidor de ALK, crizotinib.

 

El fenómeno discordante entre los resultados FISH y la IHQ mostraron la necesidad de un examen más detenido para determinar la existencia de genes de fusión ALK desconocidos y condujeron al nuevo estudio dirigido por investigadores de la Academia China de Ciencias Médicas y el Colegio Médico de la Unión de Pekín (Beijing, China; http://english.pumc.edu.cn). De los 3.128 casos examinados, en 2.991 casos se practicó tanto el análisis FISH como la IHQ. La IHQ se realizó con el ensayo Ventana-D5F3 IHQ, aprobado por la FDA. En 14 casos, con FISH atípico, se demostró una IHQ positiva (11 casos fueron ALK-, por tecnología FISH y ALK+ a través de la IHQ; 3 casos fueron patrones FISH atípicos y ALK+ por IHQ). Estos 14 casos fueron investigados adicionalmente usando secuenciación de próxima generación (NGS) dirigida, que reveló que 8 casos albergaban fusiones EML4-ALK, Dos casos revelaron parejas de fusión ALK novedosas (BIRC6 y PICALM), un caso tenía un socio translocación novedoso (CEBPζ), y 3 pacientes no mostraron ningún tipo de fusiones ALK. Entre los 14 pacientes, 4 pacientes que recibieron tratamiento con crizotinib y demostraron una respuesta parcial al final del seguimiento.

 

Los autores comentaron que: “El hallazgo más valioso de nuestro estudio fue que los pacientes con la fusión EML4-ALK u otros reordenamientos complicados, novedosos, podrían dar un resultado negativo con el análisis FISH y positivo con el análisis a través de IHQ y estos pacientes podrían beneficiarse de la terapia dirigida contra ALK. Sobre la base de estos hallazgos, el análisis combinatorio de los métodos de IHQ y FISH es muy recomendable para el diagnóstico patológico de rutina y cuando los patrones atípicos y negativos de FISH van acompañados de positividad en la IHQ”.

 

El estudio, realizado por Li W, Zhang et al, fue publicado antes de impresión en la edición digital del 7 de septiembre de 2016 en la revista Journal of Thoracic Oncology.

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