Marcador genético apoya selección de terapia anti-TNF en la enfermedad de Crohn

Las respuestas a las terapias actuales varían ampliamente, y solo alrededor de la mitad de los pacientes se beneficia, lo que subraya la necesidad de una selección de tratamiento informada biológicamente.

Los médicos también carecen de herramientas fiables para predecir la respuesta a los inhibidores del factor de necrosis tumoral. Nuevos hallazgos identifican un impulsor genético previamente desconocido y una vía inmunitaria abordable terapéuticamente que podría mejorar la estratificación de los pacientes.

El Hospital for Sick Children (SickKids; Toronto, Canadá) lideró un trabajo que identificó variantes raras en el gen BIRC3 como causa genética de la enfermedad de Crohn y mapeó una cascada inflamatoria susceptible de intervención farmacológica. Mediante una estrategia multiómica que integró genética, secuenciación de ARN y proteómica, el equipo rastreó cómo estas variantes alteran la inmunidad intestinal. El estudio vincula el descubrimiento con una vía definida que podría respaldar una selección terapéutica más precisa.

BIRC3 codifica una proteína relacionada con la señalización del factor de necrosis tumoral (TNF). Los investigadores demostraron que las variantes patogénicas de BIRC3 desregulan la señalización de la quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1), lo que provoca mayor muerte de células epiteliales y una mayor vulnerabilidad intestinal. A nivel celular, se demostró que las variantes impulsan la biología de la enfermedad de Crohn, alineando el hallazgo genético con una diana mecanística concreta.

El proyecto comenzó en 2019 y se amplió hasta convertirse en una colaboración internacional que abarcó Canadá, China, Estados Unidos, Alemania, Japón, Francia, Arabia Saudita y España. En 10 familias, se encontró que 14 personas con enfermedad de Crohn portaban variantes de BIRC3, un rendimiento inesperadamente alto para una causa monogénica rara. Modelos de ratón y pez cebra corroboraron los datos humanos y aclararon cómo la pérdida de función de BIRC3 altera la señalización de TNF dependiente de RIPK1 en el intestino.

Los resultados indicaron que las variantes de BIRC3 fueron causales en los 14 pacientes estudiados. La evidencia del programa también sugiere que la misma vía RIPK1 podría contribuir a formas más comunes y no monogénicas de la enfermedad de Crohn, respaldando su relevancia como diana terapéutica y como posible guía para predecir la respuesta a la terapia anti-TNF.

El trabajo fue publicado en Gastroenterology el 23 de junio de 2026. Entre las instituciones participantes se incluyen The Hospital for Sick Children (SickKids) y Saitama Children’s Medical Center, en Japón. Según el equipo, un fármaco diseñado para inhibir RIPK1 se encuentra actualmente en ensayos clínicos.

“Hemos reunido genética, secuenciación de ARN, proteómica y más para intentar, por primera vez, trazar toda la vía de la enfermedad, y se ha convertido en una notable historia de medicina de precisión”, dijo Aleixo Muise, científico sénior en el programa de Cell & Systems Biology, gastroenterólogo del personal y codirector del Inflammatory Bowel Disease Centre en SickKids.

“Hasta ahora, la investigación sobre IBD monogénica se ha centrado principalmente en la IBD de inicio muy temprano, por lo general en niños menores de 6 años. Sin embargo, nuestro estudio sugiere que algunos pacientes con inicio en la edad adulta, o aquellos con antecedentes familiares de IBD, también pueden portar cambios genéticos que están influyendo en su enfermedad. Esto significa que la IBD monogénica podría estar mucho más extendida de lo que pensábamos anteriormente”, dijo Ryusuke Nambu, director del Pediatric IBD Center del Saitama Children’s Medical Center de Japan.

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