Enfoque de aprendizaje automático amplía pruebas epigenéticas para trastornos genéticos prenatales

Las pruebas genéticas prenatales se utilizan cada vez más para identificar posibles trastornos del neurodesarrollo, pero los resultados suelen incluir variantes de significado incierto que los clínicos no pueden clasificar con confianza. Esta incertidumbre puede dejar a las familias gestantes sin una orientación clara, y aproximadamente un tercio de los cambios genéticos detectados carece de una interpretación definitiva.

Los laboratorios clínicos también se enfrentan a limitaciones relacionadas con el tejido, porque muchas firmas epigenéticas se han desarrollado utilizando muestras de sangre. Nuevos hallazgos demuestran un enfoque de aprendizaje automático diseñado para ampliar la evaluación de variantes epigenéticas a tejidos tanto prenatales como posnatales.

Investigadores del Hospital for Sick Children (SickKids; Toronto, ON, Canada) han desarrollado un modelo de aprendizaje automático independiente del tejido que clasifica variantes genéticas inciertas utilizando “episignaturas” epigenéticas. El trabajo del equipo se basa en EpigenCentral, una plataforma lanzada en 2020 que utiliza datos de episignaturas obtenidos de la sangre para ayudar a los médicos a determinar si una variante es causante de enfermedad o benigna.

Aunque el laboratorio ha contribuido a establecer más de 60 episignaturas, la mayoría de ellas clínicamente validadas para el diagnóstico, estos patrones han sido históricamente específicos de cada tejido, lo que limitaba su uso en el ámbito prenatal cuando solo se disponía de muestras de líquido amniótico o placenta.

El nuevo método utiliza aprendizaje automático para transformar episignaturas derivadas de sangre en perfiles “independientes del tejido” que siguen siendo informativos independientemente del origen de la muestra, incluidas las muestras prenatales. Las episignaturas, que reflejan patrones de metilación del ADN vinculados a condiciones genéticas específicas, pueden aplicarse así a múltiples tipos de tejido. Al abordar la especificidad tisular, el enfoque está diseñado para apoyar la interpretación de variantes cuando no se dispone de los tipos de muestra tradicionales.

Para demostrar la prueba de concepto, el equipo generó una episignatura derivada de sangre utilizando muestras de 266 personas con síndrome de Down. Luego entrenaron el modelo con datos públicos de metilación del ADN de 850 personas con y sin síndrome de Down, abarcando seis tipos de tejido prenatales y posnatales. El modelo reconoció el patrón del síndrome de Down en todos los tipos de tejido evaluados, lo que indica que una episignatura derivada de sangre puede transformarse en una que detecte una señal específica de la enfermedad en diversos tejidos.

Los hallazgos del estudio se publicaron en The American Journal of Human Genetics. Los investigadores señalan que el marco podría apoyar las pruebas con una gama más amplia de muestras, como saliva y hisopos bucales, lo que potencialmente reduciría la necesidad de sangre u otros tejidos. El trabajo se alinea con Salud Infantil de Precisión en SickKids, que pone el énfasis en el diagnóstico y la predicción individualizados para niños con trastornos raros.

“Estamos encantados de que nuestro modelo pueda aportar un nuevo nivel de precisión a las pruebas prenatales, en las que aún quedan tantas preguntas por responder. Este enfoque de aprendizaje automático también constituye una base para estudiar muchos trastornos en los que los tejidos no son accesibles, lo que apoyaría una rápida traslación a la clínica”, dijo la Dra. Rosanna Weksberg, genetista clínica y científica asociada sénior, Genética & Biología del Genoma en The Hospital for Sick Children (SickKids).

“Cuando se les informa a las familias de un posible trastorno del neurodesarrollo, nuestro objetivo con este enfoque es proporcionar tanta información como sea posible, con el mayor detalle posible, para apoyarlas. Queremos reducir la odisea diagnóstica que muchos de estos pacientes atraviesan debido a trastornos raros”, dijo la Dra. Sanaa Choufani, asociada sénior de investigación.

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