Identifican las características moleculares de las metástasis del melanoma leptomeningeo

Los pacientes con melanoma avanzado que desarrollan metástasis en las leptomeninges, las membranas llenas de líquido que rodean el cerebro y la médula espinal, tienen un pronóstico extremadamente malo. La mayoría de los pacientes solo sobreviven de ocho a 10 semanas después del diagnóstico.

El desarrollo y la progresión del cáncer están altamente regulados por intrincadas interacciones entre las células cancerosas y el entorno circundante. Las células de melanoma que invaden y hacen metástasis en las leptomeninges interactúan con el líquido cefalorraquídeo circundante. Una razón del mal pronóstico es que se conoce muy poca información sobre el desarrollo molecular de las metástasis de melanoma leptomeningeo (MLM), lo que dificulta el desarrollo de terapias efectivas.

Los oncólogos moleculares y sus colegas del Centro de Cáncer Moffitt (Tampa, FL, EUA) recolectaron un total de 45 muestras seriales de líquido cefalorraquídeo (LCR) de 16 pacientes, ocho de ellos con MLM confirmado. De aquellos con MLM, siete tuvieron una supervivencia mala (<4 meses) y uno fue un respondedor extraordinario (todavía vivo con supervivencia > 35 meses). Las muestras de LCR se analizaron por espectrometría de masas y se incubaron con células de melanoma a las que les realizaran un análisis de ARN-Seq. Se realizaron ensayos funcionales para validar las vías identificadas.

Los científicos informaron que los análisis de espectrometría de masas mostraron que el LCR de la mayoría de los pacientes con MLM estaba enriquecido con las vías involucradas en la inmunidad innata, el daño mediado por la proteasa y la señalización relacionada con el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Todos estos fueron anticorrelacionados en el respondedor extraordinario. La proteína alterada más comúnmente fue el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1). Curiosamente, el único paciente que tuvo una respuesta extraordinaria al tratamiento mostró niveles altos de estas proteínas al inicio del estudio, pero los niveles de expresión disminuyeron a medida que el paciente respondió al tratamiento.

El análisis de ARN-Seq mostró que el LCR induce PI3K/AKT, integrina, activación de células B, entrada de fase S, TNFR2 y respuestas de estrés oxidativo de banda TGF en las células de melanoma. Los ensayos ELISA confirmaron que la expresión de TGF-β aumentó en el LCR de pacientes que progresaban con MLM. El LCR de pacientes con respuesta deficiente confirió tolerancia a la terapia con inhibidores de BRAF en los ensayos de apoptosis. Sin embargo, los patrones de expresión de proteínas en los pacientes restantes de MLM que tuvieron respuestas deficientes al tratamiento fueron altos al inicio y permanecieron altos durante el tratamiento y la progresión de la enfermedad.

Los hallazgos demuestran que el LCR de pacientes con MLM que no respondieron al tratamiento promovió la supervivencia de las células de melanoma, mientras que el líquido cefalorraquídeo del respondedor extraordinario no promovió la supervivencia. Estas observaciones sugieren que existen moléculas dentro del líquido cefalorraquídeo que pueden estimular la supervivencia celular del melanoma y prevenir la muerte celular.

Los autores concluyeron que sus análisis identificaron firmas proteómicas/transcripcionales en el LCR de pacientes que sucumbieron al MLM. Además demostraron que el LCR de pacientes con MLM tiene el potencial de modular las respuestas del inhibidor de BRAF y puede contribuir a la resistencia a los medicamentos. El estudio fue publicado el 10 de enero de 2020 en la revista Clinical Cancer Research.

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Centro de Cáncer Moffitt