Un meta-análisis sobre la enfermedad de Alzheimer identifica genes de riesgo nuevos

El riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD, por sus siglas en inglés), la demencia más frecuente, está parcialmente impulsado por la genética. Los científicos han descubierto cinco nuevos genes de riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío en un meta-análisis genético. Asimismo, confirmaron otros 20 genes previamente relacionados con el riesgo de Alzheimer de inicio tardío.

Un gran equipo de científicos dirigido por los de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami (Miami, FL, EUA), combinó 46 conjuntos de datos diferentes para producir un conjunto general de 35.274 casos de pacientes con Alzheimer clínico y autopsia documentados y 59.163 controles para interrogar. A través de las primeras dos etapas de su análisis de múltiples etapas, descubrieron 21 loci que alcanzaron un significado para todo el genoma, 18 de ellos se habían identificado previamente. Después de la tercera etapa de su investigación y un meta-análisis general, identificaron 13 loci nuevos asociados con riesgo de Alzheimer de inicio tardío.

Identificaron los genes a través de un meta-análisis de asociación de todo el genoma utilizando datos de más de 94.000 personas, lo que también les permitió vincular ciertos procesos biológicos como la respuesta inmune, el metabolismo de los lípidos, las proteínas de unión a tau y el metabolismo de la proteína precursora de amiloide a la enfermedad. Esto, señalaron, sugiere que las variantes que afectan el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP) y el beta amiloide (Aβ) desempeñan un papel en la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano y tardío. Las placas de amiloide de la proteína Aβ y los ovillos neurofibrilares de la proteína tau son características distintivas de la enfermedad.

El equipo combinó varias líneas de evidencia, como la anotación de genes, los análisis de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL), los análisis de expresión de genes y los análisis de rutas, priorizaron los genes candidatos a las nuevas señales que encontraron, implicando a IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1, y los genes WWOX con el riesgo de Alzheimer. ADAM10, por ejemplo, codifica una alfa secretasa que está activa en el cerebro y es parte de la ruta no amiloidogénica de la APP. WWOZ, un gen lipoproteínico de alta densidad y un gen asociado a los triglicéridos, tiene una expresión alta en los astrocitos y las neuronas, y se une a tau, donde puede regular la hiperfosforilación de tau, la formación de neurofibrilares y la agregación de Aβ.

El equipo observó que el análisis de la vía que muestra que la proteína tau está involucrada en el Alzheimer de inicio tardío respalda la evidencia reciente de que la proteína tau puede jugar un papel patológico temprano en la enfermedad y confirma que las terapias dirigidas a la formación o la degradación de ovillos podrían afectar la enfermedad de inicio tardío. Su análisis de los genes de riesgo y las vías relacionadas con la enfermedad también indicaron un enriquecimiento de variantes raras en el riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y sugirieron que podrían existir variantes raras adicionales para determinar si se estudian muestras más grandes. El estudio fue publicado el 28 de febrero de 2019 en la revista Nature Genetics.


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Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami